[发明专利]用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一类能够治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物、及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病。据统计，世界上大约有3.5亿慢性HBV携带者，每年大约有100万人死于HBV引起的疾病。在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，乙肝患者2800万，乙肝患者中三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或原发性肝癌(HCC)。慢性乙型肝炎治疗的主要药物包括干扰素、核苷类抗病毒药物和免疫调节剂。核苷类抗病毒药物是病毒DNA多聚酶或逆转录酶的抑制剂，它们能终止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。在核苷类抗HBV药物中，非环核苷膦酸酯类化合物具有重要作用，其可作为核苷5′-单磷酸酯的类似物，能绕过核苷类似物活化过程中速率限制性的初次磷酸化反应，因此对于不能编码病毒胸腺嘧啶激酶(TK)的DNA病毒同样具有抑制作用，具有更广谱的抗病毒活性(Erik De Clercq NatureRev.2002，1，13)。另外，由于该类化合物的结构不同于L-核苷类药物，因而与临床应用的L-核苷类抗HBV药物如拉米夫定之间不产生交叉耐药性。  (Doo E  Gastroenterology 2001，120:1000；Das，K J Virol2001，75:4771)。由于这些特点，使得非环核苷膦酸酯代表了一类极有发展前景的抗病毒药物。

阿德福韦双特戊酰氧甲酯(简称ADV)是9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤，阿德福韦(PMEA)的双特戊酰氧甲基酯前药，于2003年9月经FDA批准上市，是继拉米夫定后上市的第二个核苷类小分子抗HBV药物。ADV在体外和体内对乙肝病毒，鸭乙肝病毒(DHBV)，以及对拉米夫定耐受的变异乙肝病毒(YMDD)均有很强的抗病毒活性(Yuen MF.ExpertOpin Pharmacother.2004，5(11):2361-7.)。临床研究表明该药物能明显改善患者肝脏组织学性质，降低血清HBV-DNA及转氨酶水平，增加e抗原(HBeAg)转化率，并且无论HBeAg的状态、基因型、人种差异或是否存在对拉米夫定耐药的变异病毒均不影响ADV发挥抗HBV活性(AnnekeK Raney.Expert Opin.Investig Drugs 2003，12(8):1281-1295)。但ADV应用中也存在如下主要缺陷：  (1)化学性质不稳定，其对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度(Pieter Annaert，Pharmaceutical Research.1997，14(4):492-496.)；  (2)转化一分子的核酸需要释放两当量的具有潜在毒性的甲醛和特戊酸(Jae-Taeg Hwang.Drugsof the Future 2004，29(2)；163-177)。本发明的目的是制备新型阿德福韦衍生物，旨在增加药物的代谢稳定性，延长作用时间，增加药物生物利用度，同时降低药物毒性。

近年来，在抗病毒研究中，新的作用机制和结构类型的化合物不断涌现，体现了其在抗病毒治疗中的应用价值。如1997年Japan Energy公司报道的8-溴取代-9-苄基嘌呤可作为促干扰素分泌的抗病毒化合物(Hirota，K.K.EP 0882727A1 1997)；2000年Ribapharm公司报道的利用腺苷脱氨基酶策略设计的Ribavirin抗HCV的肝靶向性前药Viramidine(Carole A.Current Medicinal Chemistry 2003，10，1825-1843)。2002年Mitsubishi-Lilly公司报道了6-苯硫基取代非环核苷单膦酸酯化合物MCC-478及其代谢产物具有抗HBV活性(Choi，J.-T.H.Drugsofthe Future 2004，29，(2)，163-177)。中国专利(申请号：200610024401.6)报道了一类具有抗乙肝病毒活性的阿德福韦双氨基酸酯前药。

本发明涉及一类新的具有很强抗病毒活性的嘌呤类化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗乙肝病毒活性的嘌呤类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。

本发明的再一目的是提供上述化合物的医药用途。