[发明专利]具有PPARγ激动剂活性的双苯并咪唑衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有PPARγ激动剂活性的化合物、制备方法及其在治疗PPARγ受体相关疾病，如糖尿病或相关并发症方面的临床应用。

背景技术

糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病，困扰着全球相当一部分人群。分为两种类型：(1)I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或根本不分泌胰岛素；(2)II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(MDDM)，II型糖尿病患者血浆胰岛素的浓度与正常人基本相同。但是，患者的机体却对胰岛素具有抵抗作用，因而会进一步影响糖和脂肪在对胰岛素敏感的组织即肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢，并且II型糖尿病患者血浆中胰岛素的浓度不足以克服这种抵抗作用。糖尿病患者中90％是II型糖尿病。

近年来发现，II型糖尿病与过氧化物酶增殖体活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)存在密切的关系。PPAR属于由配体激活的转录因子--核激素受体超级家族中的一员，分为3个亚型，即PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR和维甲酸X受体(RXR)形成异二聚体，并与目标基因上的激素响应元件结合而激活基因表达。PPAR/RXR异二聚体在控制细胞脂质动态平衡和脂肪细胞分化方面起着重要作用。PPARγ主要在脂肪组织相关基因的表达和分化方面起着重要的调控作用，也是葡萄糖和脂类代谢靶基因的重要调节因子。PPARα刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量，PPARα激动剂如Fibrates也因此而用于治疗血脂异常。

目前市场上的口服降血糖药物主要包括胰岛素、磺酰脲类药物、双胍类药物、葡萄糖苷酶抑制剂类药物和噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)类药物。TZD类化合物是以PPARγ为作用靶点的新型的胰岛素增敏剂，能够提高机体对胰岛素的敏感性，从而改善糖代谢异常，降低高糖毒性，并且不出现低血糖现象。另外，该类化合物还具有预防胰岛细胞的损失、疗效持续时间长等优点。TZD通过激动PPARγ来调节脂肪细胞的分化、提高对胰岛素的敏感性。这类能激动PPARγ受体、已上市的药物有罗格列酮(rosiglitazone，文迪雅，Avandia)和吡格列酮(pioglitazone，艾汀，Actos)。虽然TZD类化合物在临床上已被证明是非常有效的抗II型糖尿病药物，但由于此两种药物能造成病人体重增加、水肿、脂肪组织激增、骨髓脂肪酸改变等副作用，因此有必要寻找一类新的PPARγ激动剂。

发明内容

本发明公开了一类具有选择性激活PPARγ的化合物或其盐。

本发明还公开了所述化合物或其盐的制备方法，以及所述化合物作为治疗PPARγ受体相关疾病，如糖尿病或相关并发症的临床应用。

本发明描述了化学结构如通式(I)所示化合物或其盐：

其中，R1、R2、R3分别为C₁-C₄直链或支链烷基；

R4可以是任一位置上的如下取代基：

a)-CHO

b)--CH2OH

c)---COOR5

R5为氢、C₁-C₄直链或支链烷基；优选氢或甲基；

d)---OR6

R6为C₁-C₄直链或支链烷基；优选甲基；

其中，化合物4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸或其盐除外。

在优选的方案中，R1、R2分别为甲基；R3为丙基；

在优选的方案中，R4取代位置在对位，取代基如上所述。

在更为优选的方案中，R1、R2分别为甲基；R3为丙基；R4为对位上的取代。

更具体的说，本发明尤其优选以下化合物：

4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-甲醇或其盐；

4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-4-甲氧基或其盐；

4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-4-羧酸甲酯或其盐；

4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-4-羧酸或其盐；