[发明专利]一种化合物在制备抗艾滋病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域及医药领域，涉及一种化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。

背景技术

亲环素Cycliphilins(CyPs)是普遍分布的细胞内蛋白，在植物、细菌和哺乳动物中均存在，具有高度保守性，最初是作为环孢素A的细胞受体被发现的。环孢素A(CyclosporinA，CsA)是从真菌代谢产物中分离得到的含11个氨基酸的环状多肽，作为免疫抑制剂药物在临床上常用于治疗器官移植后所产生的排斥反应及自身免疫系统疾病。目前已发现和克隆的CyPs有130多种异构体[GalatA，Metcalfe SM.Peptidyl proline cis-trans iso-merases.Prog Biophys Molec Biol，1995；63：67.]，它们构成了Cyclophilins家族。CyPs具有肽脯氨酰顺反异构酶(PPIase)活性，催化蛋白质折叠过程，尤其是富含脯氨酸的蛋白质折叠，并且起着分子伴侣作用[Ivery MT.Immunophilins：switched on protein binding domains？Med Res Rev.2000；20(6)：452-484.]。与此同时，CyPs也广泛参与相关的生物学过程如细胞凋亡[Lee JP，Palfrey HC，Bindokas VP，et al.The role of immunophilins in mutant superoxidedismutas-1 linked familial amyotrophic lateral sclerosis.Proc Natl Acad Sci USA.1999；96(6)：3251-3256.]和细胞间信号传导[Jin ZJ，Melaragno MG，Liao DF，et al.CyclophilinA is a secreted growth factor induced by oxidative stress.Circ Res.2000；87(9)：789-796.]等。

有许多研究显示，CyPA能够与人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的Gag多聚蛋白(Gag polyprotein)结合。这种结合使得CypA能够被特异地包装到HIV-1病毒体中，而不被包装到其它逆转录病毒中[Franke EK，Yuan HE，Luban J.Specificincorporation of cyclophilin A into HIV-1 virions.Nature.1994；372(6504)：359-362.]。在HIV-1型病毒自组装过程中，CyPA作为特定的组成部分进入病毒，在HIV-1感染细胞的早期阶段发挥作用[Braaten D，Franke EK，Luban J.Cyclophilin A isrequired for an early step in the life cycle of human immunodeficiency virus type 1before the initiation ofreverse transcription.J Virol.1996；70(6)：3551-3560.]。CypA与Gag的互作位点目前已经被确定在Gag的N端CA结构域(该结构域在HIV-1成熟后经过切割成为p24外壳蛋白)，CypA的脯氨酸异构酶活性能够协助病毒完成感染细胞后的脱衣壳过程[Gamble TR，Vajdos FF，Yoo S，Worthylake DK，Houseweart M，Sundquist WI，Hill CP.Crystal structure of human cyclophilin A boundto the amino-terminal domain of HIV-1 capsid.Cell.1996；87(7)：1285-1294.]。使用RNAi技术沉默CypA的表达[Braaten D，Luban J.Cyclophilin A regulates HIV-1infectivity，as demonstrated by gene targeting in human T cells.EMBO J.2001；20(6)：1300-1309；Sokolskaja E，Sayah DM，Luban J.Target cell cyclophilin Amodulates human immunodeficiency virus type 1 infectivity.J Virol.2004；78(23)：12800-12808.]，或者使用CsA及其衍生物[Sokolskaja E，Sayah DM，Luban J.Target cell cyclophilin A modulates human immunodeficiency virus type 1 infectivity.JVirol.2004；78(23)：12800-12808.；Bartz SR，Hohenwalter E，Hu MK，Rich DH，Malkovsky M.Inhibition of human immunodeficiency virus replication bynonimmunosuppressive analogs of cyclosporin A.Proc Natl Acad Sci U S A.1995；92(12)：5381-5385.；Steinkasserer A，Harrison R，Billich A，Hammerschmid F，Werner G，Wolff B，Peichl P，Palfi G，Schnitzel W，Mlynar E，et al.Mode of action of SDZ NIM811，a nonimmunosuppressive cyclosporin A analog with activity against humanimmunodeficiency virus type 1(HIV-1)：interference with early and late events inHIV-1 replication.J Virol.1995；69(2)：814-824.]来抑制CypA的活性，均能干扰HIV-1病毒的复制。