[发明专利]环吡酮胺凝胶剂、其制备方法及药物用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一种环吡酮胺凝胶制剂，并涉及其制备方法和药物用途。

背景技术：

环吡酮胺为人工合成的吡啶酮类化合物，是新一代的非咪唑类广谱抗真菌药物。环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡。它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、穿透力强及对破损皮肤无影响等优点，适用于手足癣、体癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染，是目前较为理想的局部外用抗真菌药，值得临床推广使用。

目前临床常用的环吡酮胺制剂为软膏剂和阴道栓剂。然而软膏剂和栓剂中含有油质性成分，具有释药慢、油腻感、易污染衣物、对粘膜的粘附作用差、生物利用度低等缺点；同时，环吡酮胺对光、热及金属离子不稳定，故制剂中需优选加入适当的赋形剂，以保证其稳定性、充分发挥其药效；另外，针对阴道用药的生理特点，应适当调节制剂pH值范围，以避免对黏膜的刺激和灼烧。因此本技术领域一直期待开发出能克服软膏剂和阴道栓剂用药缺点的组方更合理、制剂更稳定、作用更安全、使用更便捷的环吡酮胺剂型。

发明内容

为克服上述现有技术的缺陷，本发明的一个目的在于提供一种专为治疗妇科阴部念珠菌和霉菌感染的药用阴道凝胶剂----环吡酮胺凝胶剂。该凝胶剂中含有重量比为1.5-2.5％的活性成分环吡酮胺、0.5-2.0％凝胶基质卡波姆、5-20％的透皮吸收促进剂丙二醇、10-20％的助溶剂乙醇、1-3％的增溶剂吐温80、和0.02％的稳定剂依地酸二钠，制剂pH值为5.0-6.0。

实现上述目的的关键在于制剂赋形剂的优选：

1、成胶剂

本发明凝胶中成胶剂选择卡波姆，一方面，其具有水溶性基质的特点，比其它基质药物释放速度快、吸收好且无油腻感、易清洗；另一方面，其水溶液具有良好的粘合性、乳化性、增稠性和成膜性，用其制备的凝胶具有无毒、无刺激性、细腻滑爽、生物粘附性良好等优点，可延长药物在阴道内的滞留时间，提高生物利用度。

2、pH调节剂

本发明凝胶中的活性成分环吡酮胺为弱碱性药物，其pH值范围在8.0-9.0，选用0.5mol/L的氢氧化钠溶液作为pH调节剂，可将凝胶制剂的pH范围调节在5.0-6.0，既保证了环吡酮胺药效的发挥、起到有效抗菌作用，又符合阴道用药的生理特点，避免了患者在使用时的刺激性和灼烧感。

3、助溶剂

根据环吡酮胺在甲醇、乙醇或氯仿中易溶、在水中略溶的性质，本发明凝胶中选用乙醇为主要助溶剂。因其浓度过大会引导致外用制剂的刺激性、过敏性及变态反应，故选择其浓度为10-20％。

4、增溶剂

吐温(聚山梨酯)是常用的增溶剂，在水和乙醇中易溶，对热稳定，其增溶作用不受pH值影响。为了更好的促进环吡酮胺在基质中溶解，本发明凝胶中加入1-3％的增溶剂吐温80。

5、透皮吸收促进剂

根据环吡酮胺在丙二醇中较稳定的性质，因此在本发明凝胶中加入适量丙二醇，一方面可增加环吡酮胺的稳定性，另一方面可作为透皮吸收促进剂，提高生物利用度。

6、稳定剂

环吡酮胺对金属离子不稳定，因此本发明凝胶中加入0.02％的金属离子络合剂依地酸二钠，作为稳定剂。

本发明的另一目的在于提供上述凝胶剂的制备方法。

凝胶剂的制备：

1、将其量为凝胶总重量0.5-2.0％的卡波姆加入纯化水中自然溶胀24小时，搅匀，用0.5mol/L氢氧化钠调pH至5.0-6.0，加入其量为凝胶总重量5-20％的丙二醇，搅拌均匀，备用；

2、取其量为凝胶总重量1.5-2.5％的环吡酮胺溶解于其量为凝胶总重量10-20％的乙醇，备用；

3、取其量为凝胶总重量0.02％的依地酸二钠、1-3％的吐温80加入适量纯化水溶解，缓慢加入到卡波姆备用溶液中，搅拌均匀，再加入环吡酮胺溶液，搅拌均匀；

4、补加纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。

实现上述目的的关键在于凝胶制备过程的合理化及规范化。因环吡酮胺对光、热及铁、铅等金属离子不稳定，故环吡酮胺的配制、存放应置于棕色瓶中，且凝胶剂需避光、低温、密封保存。

本发明的凝胶剂为乳白色流动的半固体制剂。