[发明专利]分裂缺陷蛋白3的用途

说明书

技术领域

本发明涉及已知蛋白的新功能，尤其涉及分裂缺陷蛋白3的DNA修复功能及可能的应用。

背景技术

DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维护DNA分子的完整性对细胞至关重要。外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损伤或改变。DNA修复(DNA repairing)是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新能执行它原来的功能；但有时并非能完全消除DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这种DNA的损伤而能继续生存。DNA损伤如在复制前得不到有效修复，将引起突变。也许这未能完全修复而存留下来的损伤会在适合的条件下显示出来(如细胞的癌变等)。目前认为，细胞癌变是各种基因突变不断累积的结果。因人类细胞有多种DNA修复机制，可防止基因突变，因此，DNA修复能力与肿瘤发生之间有着密切的联系(Hoeijmakers JH，et al.Enoffllemaintenance mechanism for preventing cancer.Nature，2001，411：366-374)。DNA修复缺陷和基因组不稳定性也是多种人类遗传性疾病的特征，这些遗传性疾病中大多数使受累个体易感恶性肿瘤，如色素性干皮病、遗传性非息肉病性结直肠癌等。DNA修复功能的异常使肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性。利用DNA修复的特点降低肿瘤细胞的多药耐药性将为肿瘤耐药的逆转提供新的思路。

DNA双链断裂和修复也是肿瘤放射治疗和多种化学治疗的主要机制，其中最为重要的是DNA非同源末端重组(Nonhomologous DNA double stand breakend-joining，NHEJ)，它与DNA双链断裂(DSBs)后细胞死亡与否直接相关。已经证实一些基因与这种修复或重组缺陷有关，如编码DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)复合物的基因，其表达产物DNA-PK为整个过程的关键酶，是由DNA激活的核内蛋白激酶，包含一个大的具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的催化亚单位(DNA-PKcs)和两个由DNA结合蛋白Ku70和Ku80的调节亚单位组成，通过磷酸化多种蛋白质底物，广泛参与转录及细胞凋亡等过程。许多癌症病例都与基因DNA-PK的损伤有关.重症联合免疫缺陷鼠(SCID)由于其DNA-PK发生突变而缺乏DNA双链断裂修复能力，是研究DSBs修复和肿瘤的关系的最常用的动物模型。(Ochiai M，et al.High susceptibility of ScM mice to colon carcinogenesisinduced by azoxymethane indicales a possible caretaker role forDNA-dependent protein kinase.Carcinogenesis，2001，22：1551-1555)用氧化偶氮甲烷(AOM)处理SCID鼠6周后观察结肠癌的发生率(87％)较对照组(50％)显著增高。DNA-PKcs基因剔除小鼠发育过程中不仅表现免疫缺陷和极度的辐射敏感，也出现肠黏膜的异常增生(Kurimasa A，et aL Catalytic subunit ofDNA dependent protein kinase：impact on lymphocyte development andtumorigenesis.Proc Nail Acad sci USA.1999，96：1403-1408)。人为地使Ku70基因失活，造成小鼠成纤维细胞姐妹染色体互换率增高及淋巴瘤的发生(LiGC，et al.Ku70：a candidate tumor suppressor gene for murine T celllymphoma.Mol Cell，1998，2：1-8)。新近报道的临床研究结果也提示，DNA-PK活性的降低和肺癌危险度有关(Aucldey DH，et aL Reduced DNA dependentprotein kinase activity is associated with lungancer.Carcinogenesis，2001，22：723-27)。体内外研究结果显示，DNA-PK在肿瘤抑制方面起到了非常重要的作用。