[发明专利]黄芩甙元或野黄芩甙元与去氧氟尿苷的联合

说明书

技术领域

本发明涉及用于抗肿瘤的由一种黄酮类化合物与一种嘧啶类化疗药物组成的组合物；本发明还涉及该化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

“化疗”是“化学药物治疗”的简称。目前化疗的概念一般被理解为“肿瘤的化疗”，即使用抗肿瘤化疗药物，采用某些措施和方案治疗肿瘤的方法。

然而，常见的化疗药物如长春新碱、顺铂、甲氨喋呤、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶(5-Fu)等可产生注射局部疼痛、静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经病变等毒副作用。

为减少化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，选择不同的化疗药物联合使用，已成为肿瘤化疗的重要手段之一。例如，临床上将顺铂与5-Fu、博来霉素或表鬼臼毒素等联合使用治疗食管癌。

去氧氟尿苷，英文名：Doxifluridine，化学名：5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(5′-Deoxy-5-Fluorouridine)，分子式：C9H11O5N2F，分子量：246.20。作为5′-氟脲嘧啶(5-Fu)的衍生物，该药由在肿瘤组织显示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)转换成5-Fu而起作用，因而具有选择性的抗肿瘤效应，作为氟化嘧啶衍生物中的新型5-Fu前体，获得较好的疗效。但该药同样具有骨髓抑制、消化系统(恶心、呕吐)、神经系统(定向或听觉障碍、椎体外系征候)、脱发等多种不良反应。

“协同作用”(Synergistic Effect)是指两种药物联合使用时所产生的疗效大于相同剂量时两药单独使用时的疗效之和。根据中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-Chao Chou，Chemotherapy：Synergism and Antagonism，Encyclopedia ofCancer，1996，Academic Press，Inc.)，两药联合使用时的作用效果可通过“联合指数”(Combination Index，CI)进行判断：

CI=D1(Dx)1+D2(Dx)2+α×D1×D2(Dx)1×(Dx)2]]>

其中，D1、D2分别为药物1和药物2单独使用时，细胞增殖抑制率达到x％时的药物浓度；(Dx)1、(Dx)2为达到相同细胞增殖抑制率时混和物中药物1和药物2的浓度。

对相互独立的两种药物α＝0；而互不独立的药物α＝1。

当CI<1时，为协同作用，CI＝1时，为相加作用；CI>1时，为拮抗作用。

由于动物体内试验很难类似体外试验方式，即多剂量，多浓度的药物作用模式。所以难于获得CI数值。故本领域的普通技术人员也有采用金氏公式的Q值计算或统计学处理后获得的显著性差异有否(p值)来作为对联合用药的动物试验结果判定(戴体均，中国药理学通报，1998，14(5)：479-480)：

Q＝E(a+b)/Ea+Eb(1-Ea)；

其中E为抑瘤率，当Q<0.85为拮抗，Q 0.85～1.15之间为相加，Q>1.15为协同。

作为对药物协同作用疗效的评估可以依据体外细胞试验和体内动物实验的结果。