[发明专利]一种甲乙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲乙胺的制备方法。该衍生物可以用来制备抗中度阿尔茨海默症(AD)药卡巴拉汀。

背景技术

卡巴拉汀用于治疗中度阿尔茨海默症(AD)，是一种氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂。其具有如下化学结构：

在已公开的文献资料EP0193926中，卡巴拉汀的经典合成路线如下：

其中甲乙胺为合成卡巴拉汀的关键性原料，根据文献资料OrgnicSynthesis.Coll.Vol 5：758甲乙胺的合成路线如下：

其中由Shiff碱制备季胺盐步，所用试剂CH₃I沸点为42～43℃，而该方法反应温度需要达到100℃以上，因此反应容器需要密封高压，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供了一种简单实用的制备甲乙胺的方法。

本发明采用如下过程制备甲乙胺：

(1)乙胺与甲酸低级酯反应生成甲酰乙胺；

(2)将甲酰乙胺还原得到甲乙胺

本发明主要反应步骤如下：

(1)合成甲酰乙胺

以乙胺为起始原料，与甲酸低级酯进行缩合反应，制得甲酰乙胺。其中甲酸酯为甲酸的C1-C6的酯类，优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯等，更优选甲酸乙酯；乙胺与甲酸低级酯的摩尔比为1∶0.8～20，最好为1∶0.8～10；反应温度为-20℃～回流温度，最好为40℃～回流温度；反应溶剂为C1-C6的醚类、C1-C7的烷类、乙腈、C1-C7的酮类、C1-C10的低级醇等，最好使用C1-C10的低级醇，更优选甲醇、乙醇或异丙醇。

(2)还原甲酰乙胺为甲乙胺

将步骤(1)所得甲酰乙胺在还原剂存在条件下，在～20-180℃间进行还原反应，得到甲乙胺。还原剂为含硼类还原剂、含铝类还原剂、重金属还原剂等，最好为含铝类还原剂，更优地，选择氢化铝锂或2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠；反应溶剂为溶剂为C1-C6的醚类、C1-C10的烷类、乙腈、C1-C7的酮类、C1-C10的低级醇等溶剂，最好为C1-C6的醚类、C1-C10的烷类，更优地，选择四氢呋喃或甲苯；纯化方法包括溶剂萃取法、蒸馏法等，最好为常压蒸馏。

本发明的显著特点为：该合成路线未见文献报道；反应机理明确，杂质少，不会生成叔胺；起始原料简单易得，总收率高，成本低；反应操作简单易行，易实现工业化，对设备无特殊要求；纯化方法简单易行。结果表明，本路线是一条成本较低、操作简单、质量稳定可控和适合工业化生产的路线。

具体实施例

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。

实施例一：甲酰乙胺的制备

向反应釜中加入7.5L甲酸甲酯，冷却至约0℃。维持小于10℃滴加650g乙胺。滴加完毕，缓慢加热至回流反应4小时。反应完毕，浓缩反应液。加入甲苯减压浓缩每次250mL×3次得浅黄色油状物。等摩尔收率。

实施例二：甲酰乙胺的制备

向反应釜中加入15L甲酸乙酯。维持小于10℃滴加1300g乙胺的1.5L乙醇溶液。滴加完毕，室温反应20小时。反应完毕，浓缩反应液。加入甲苯减压浓缩每次500mL×3次得浅黄色油状物，等摩尔收率。

实施例三：甲酰乙胺的制备

向反应釜中加入1.5L甲酸乙酯，冷却至约0℃。维持小于10℃滴加1300g乙胺的1.5L乙醇溶液。滴加完毕，加热至回流反应4小时。反应完毕，浓缩反应液。加入甲苯减压浓缩每次500mL×3次得浅黄色油状物，等摩尔收率。

实施例二：甲乙胺的制备

实施例四：甲乙胺的制备

向反应釜中加入按照上述方法制备的100g甲酰乙胺、1L四氢呋喃和200g氢化铝锂。加热至回流反应10小时。反应完毕加入浓盐酸500mL搅拌反应12小时。加入氢氧化钠固体加热蒸馏调节pH值为碱性，加精馏柱常压蒸馏。收集34～40℃馏分，得24.3g无色油状物，收率30％。

实施例五：甲乙胺的制备

向反应釜中加入9L 2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠，冷却至约0℃。维持小于10℃，滴加按照上述方法制备的950g甲酰乙胺的2500mL甲苯溶液。滴加完毕，缓慢加热至回流反应4小时。滤液用2.5L浓盐酸萃取3次。合并水相，加入250g氢氧化钠固体，加精馏柱常压蒸馏。收集34～40℃馏分，得460g无色油状物，收率60％。

实施例六：甲乙胺的制备