[发明专利]茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用

说明书

[技术领域]

本发明涉及一种蛋白酶抑制剂的新用途。具体地讲，本发明涉及茚地那韦(Indinavir)在制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。

[背景技术]

疟疾是目前发展中国家的主要寄生虫病，造成严重危害。但目前疟原虫已对绝大多数传统抗疟药产生了耐药性，同类药物的交叉耐药使这个问题更为严重，并成为疟疾感染后发病和死亡的主要原因。药物的选择压力和带虫人口流动使疟原虫对任何一种药物都可能发生抗性，直接导致对新的预防和治疗疟疾药物的需求，因此新型抗疟药的研制重新受到关注。

蛋白酶抑制剂是目前用于治疗人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)中的一类药物。茚地那韦(Indinavir)是其中一种强效蛋白酶抑制剂，其作为抗成人HIV感染药物已上市销售多年。2004和2005年一些学者在体外培养的疟原虫中发现一些蛋白酶抑制剂可以抑制疟原虫的生长，并在小鼠疟疾模型中进行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的药物实验，但结果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir组合用药有部分降低疟原虫感染高峰值的作用外，其它药物并没有抑制疟原虫的作用。

[发明内容]

本发明要解决的技术问题是确定茚地那韦(Indinavir)用于制备抗疟药的可能性和有效治疗剂量。

本发明采用的技术方案是：以静脉接种食蟹猴疟原虫感染恒河猴，建立猴疟疾感染模型。当红细胞感染率达到1％以上时，采用鼻饲Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d q8h×7d治疗给药，通过血涂片检测疟原虫红细胞感染率，与阴性对照组(鼻饲生理盐水)比较，以治后原虫密度、原虫转阴时间、红细胞计数和体温等指标，检验Indinavir对猴疟疾感染的治疗作用及其有效的治疗剂量。实验结果显示Indinavir 240mg/kg/d和120mg/kg/d组均表现出显著的抑制疟原虫生长的作用，而60mg/kg/d组有部分缓解临床症状的作用。

根据药理实验中不同种属动物的等效剂量折算公式(公斤体重剂量mg/kg)d_人＝d_猴(0.11/0.111)*(4/70)^1/3，茚地那韦(Indinavir)用于人疟疾治疗的有效剂量不低于20mg/kg/d。

本发明为抗疟药的开发提供了新的靶点和研究方向，并为探讨联合使用茚地那韦(Indinavir)和其它抗疟药奠定了基础。

[附图说明]

图1：本发明的实验设计。

图2：本发明治疗前后疟原虫红细胞感染率结果。

图3：本发明治疗前后外周血红细胞计数结果。

图4：本发明治疗前后外周血血红蛋白含量结果。

图5：本发明治疗前后猴体温变化。

[具体实施方式]

12只3-5岁恒河猴静脉接种10⁷个食蟹猴疟原虫后，随机分为4组，即Indinavir(240mg/kg/d q8h)、Indinavir(120mg/kg/d q8h)、Indinavir(60mg/kg/d q8h)和阴性对照组(鼻饲生理盐水)。疟原虫感染率达1％时开始治疗，连续治疗7天。每日制备血涂片，计数红细胞感染率，连续3天血检未发现疟原虫为阴性。与对照组比较，以治后原虫密度，原虫转阴时间，红细胞数量和体温改变作出评价。

结果：

1.红细胞感染率：治疗前后疟原虫红细胞感染率结果如图2所示：

120mg/kg/d和240mg/kg/d组猴子在用药2天后原虫感染率明显下降，在治疗5-7天原虫全部转阴，60mg/kg/d与阴性对照组比较无明显差别。

2.外周血血常规：治疗前后外周血红细胞计数和血红蛋白含量结果如图3、图4所示，indinavir按照120mg/kg/d和240mg/kg/d剂量使用能显著保护猴子红细胞遭疟原虫破坏，改善贫血状况，60mg/kg/d组与对照组比较也有缓解贫血症状的作用。

3.治疗前后猴体温变化：如图5，治疗前各组猴子体温无明显差别，接种疟原虫后5-7天猴子体温开始升高，indinavir 120mg/kg/d和240mg/kg/d组，治疗24-48h后，猴子体温恢复正常；60mg/kg/d组猴子在用药3-4天后体温也恢复正常，但最终仍发热；而阴性组猴子表现为持续发热。

Indinavir的合成工艺流程及制剂