[发明专利]海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用

说明书

[技术领域]

本发明涉及神经性甾体化合物的应用，具体地说涉及海洋甾体YC-1(24-亚甲基-胆甾-3β，5α，6β，19-四醇)在制备治疗神经元损伤药物中的应用。

[背景技术]

脑血管疾病是常见病、多发病，是目前严重危害人类健康的三大主要疾病之一，在疾病谱中每年因脑血管疾病而死亡者，在日本占第二位，在美国占第三位，而在我国数年来均占首位！脑血管疾病基本上可以认为是种老年性疾病，其发病率随年龄增长而增高，55岁以上，年龄每增加10岁，发病率增长一倍，随着人类生活水平的提高和人类寿命的延长，社会人口老龄化程度加剧，脑血管疾病的发病率在不断上升；同时，由于生活方式的改变，近年来脑血管疾病的患者还有年轻化的趋势。在脑血管疾病中，缺血性脑血管病(简称脑缺血)约占60％～80％，其主要发病基础是脑动脉硬化症。它是在全身动脉硬化的基础上，脑动脉发生弥漫性粥样硬化、血管腔狭窄、小血管闭塞，使脑实质的供血量减少，严重者会导致脑血栓形成，血管完全闭塞，引起相应供血部位的脑组织发生急性大面积梗塞性坏死，即所谓的“脑卒中”或“中风”，并最终导致脑功能障碍甚至永久丧失。脑缺血损伤的发病率、致残率、致死率以及复发率很高，而由其引起的偏瘫、失语、痴呆等致残结果更成为现代社会家庭的沉重负担。

目前对于缺血性脑损伤的治疗目前侧重于两大方面：①尽快改善和恢复缺血损伤脑组织的血液供应。②保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。早期再通闭塞的脑血管，是为了在出现不可逆损害之前，给受累脑组织及时供血，以期阻断杀死神经元的脑化学因子的连锁反应，增加脑组织的耐受性，从而挽救半暗区脑组织功能；而保护神经元则是通过阻断由缺血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局限缺血所引起的脑损害，减少脑细胞死亡和促进功能恢复。双管齐下、协同应用，将使治疗更具针对性和科学性，有望提高缺血性脑损伤的疗效。

改善和恢复缺血脑组织血液供应的手段包括：溶栓治疗、抗凝治疗和抗血小板凝集等。

1.溶栓治疗20世纪80年代以来，溶栓治疗尤其是超早期大剂量溶栓已成为缺血性脑损伤的首选疗法。但与安慰剂组相比溶栓治疗显著增加了致命性颅内出血的发生率和其它原因死亡的危险性。因此溶栓治疗风险大，对某些缺血时间较长的区域如缺血中心区和易损区较易产生再灌注损伤、梗死后出血和严重脑水肿，需要严格掌握适应证和用药时间窗。

2.抗凝治疗抗凝治疗可阻止凝血酶原转变为凝血酶，对抗凝血酶的促进纤维蛋白原变成纤维蛋白的作用，阻止血小板聚集和破坏，但对已形成的血栓并无直接治疗作用，故十分强调早期应用。但也有学者提出相反的看法，认为发病后立即进行抗凝治疗，包括使用肝素、低分子肝素、肝素因子或特殊的凝血酶抑制剂，未显示出长期或短期的改善作用；虽然可降低深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的危险，但这一作用也被其发生颅内外出血的危险性所抵消。

3.抗血小板凝集阿斯匹林具有抗血小板凝聚作用，现已被广泛应用于缺血性脑损伤的治疗，但其用量近年来一直未统一。实验室研究证实30～50mg/d阿斯匹林即可达到治疗目的，因此临床上以小剂量作为治疗及预防缺血性脑血管病的方法。新型抗血小板药物-噻氯匹啶近年多用于治疗缺血性脑血管病，其临床疗效已得到公认，且优于阿斯匹林。

4.血液稀释疗法血液稀释疗法是通过降低血细胞比容而使血黏度下降，进而增加局部脑血流量起到治疗作用。文献报道早期采用等容血液稀释，应用半衰期较长的胶渗液，如白蛋白或具有携氧能力的合成蛋白Pentastarch等有望取得较好疗效。选择性血液成分稀释是在国内外已应用的血液稀释疗法和血液光量子疗法的基础上，针对缺血性脑损伤患者的血液流变性不同类型改变或弃血浆、或弃血细胞的一种新疗法。

5.扩血管药物的治疗常用药物如脑益嗪、罂粟碱、碳酸氢钠以及钙拮抗剂尼莫地平等。但有人对应用血管扩张药提出异议，认为在缺血性脑血管病急性期(发病后1～3周)应用血管扩张药易引发再灌注损伤，加重缺血区和半暗区脑组织的损害。

另一方面，对缺血脑组织和神经细胞进行保护已成为当今脑缺血损伤治疗的研究热点，许多神经保护剂正在临床开发试用中。目前认为，神经保护剂治疗急性缺血性脑损伤的主要作用途径有：阻止Ca²⁺的内流、清除自由基、使用兴奋性氨基酸受体拮抗剂、神经营养因子和γ-氨基丁酸受体激动剂等，其中研究较多的包括：