[发明专利]3－甲氨基哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型广谱抗菌药巴洛沙星的关键中间体3-甲氨基哌啶的制备方法。

背景技术

巴洛沙星的化学正式名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其英文名称为balofloxacin，是由日本中外制药株式会社与韩国choongwae公司共同开发的转型广谱抗菌药，于2002年3月首次在韩国上市。本品对G⁺和G^-以及厌氧菌具有广谱抗菌作用，对肺炎链球菌、肺炎杆菌、肺支原体、阴沟杆菌、流感嗜血杆菌有很强的抗菌活性，临床主要用于敏感性引起的呼吸道、消化道、泌尿道以及骨骼和软组织感染。

3-甲氨基哌啶是目前合成巴洛沙星的一种十分关键的医药中间体。

刘明亮等人(中国医药工业杂志，2004，35(7)：385-388)，以α-丁内酯为原料，经8步反应制得3-甲氨基哌啶，收率仅11.5％。该工艺工程较长且收率低。

Clark JW等人(J.chem. Soc，1956，77：442-446)，以3-氨基吡啶为原料，经过酰化、甲基化反应、高压氢化还原得到3-甲氨基哌啶。该工艺存在成本较高，操作繁琐等不足。

Crochet RA等人(Synthesis，1974，1：55-56)以3-氨基吡啶为

原料，与原甲酸三甲酯反应，再经硼氢化钠还原，高压氢化还原获得。

该路线存在反应不彻底，副产物多，分离纯化困难等不足。

合成路线如下：

以上三条路线均存在不足，极有必要对其工艺进行进一步研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应步骤少、成本较低、成品易于分离纯化的3-甲氨基哌啶的制备方法。该制备方法所获得的产品3-甲氨基哌啶可用于合成巴洛沙星。

实现本发明目的的技术方案是：3-甲氨基哌啶的制备方法，由-卤代吡啶与甲胺的水溶液和醇溶液，进行氨化反应，反应可在催化剂作用下进一步反应得3-甲氨基吡啶，再经人们所共知的催化还原反应制得3-甲氨基哌啶。

在上述制备方法中，所述氨化反应的温度为50～250℃，反应时间为6～8h。

在上述制备方法中，3-卤代吡啶、氨化剂及催化剂的比例为：1∶(1.0～20)∶(0.1～2)。

在上述制备方法中，3-卤代吡啶为3-氟吡啶、3-氯吡啶、3-溴吡啶、3-碘吡啶。因3-溴吡啶的反应活性适中，优选为3-溴吡啶。

在上述制备方法中，所用的氨化剂为甲氨水溶液、甲胺的各类醇溶液。因甲胺水溶液价廉，优选为甲胺水溶液。

在上述制备方法中，氨化催化剂为铜、氧化铜、氯化铜、硫酸铜、碳酸铜。因硫酸铜价廉、水溶性和反应活性好，故催化剂优选硫酸铜。

上述各步反应总的方程式如下：

为了进一步理解本发明，将本发明所涉及的合成步骤及其相关合成的步骤描述如下：

一、3-甲氨基吡啶(B)的制备

在高压釜中一次加入3-卤吡啶(A)、甲胺溶液和催化剂：加热进行胺化反应后，冷却到室温。放料，减压浓缩，加入氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，脱去溶剂，减压蒸馏得到3-甲氨基吡啶(B)。

甲胺溶液可用甲胺水溶液和甲胺醇溶液。因甲胺水溶液价廉，使用方便，故优选甲胺水溶液。催化剂为铜、氧化铜、氯化铜、硫酸铜、碳酸铜。因硫酸铜价廉，水溶性好，故催化剂优选硫酸铜。

二、3-甲氨基哌啶(C)的制备

将B溶解在无水甲醇中，加入高压釜中，再加入Pd/C高温高压下氢化数小时后，降到室温，滤除催化剂，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解，水洗2次，分去水相，将有机相用无水硫酸钠干燥，常压蒸馏脱去二氯甲烷，加入石油醚，析晶、过滤、干燥得3-甲氨基哌啶。

三、1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-二乙酸根合硼(E)：

在四口反应瓶中，一次加入硼酸、乙酸酐，在室温下搅拌30分钟，缓慢加热到回流，缓慢滴加1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸已酯(D)，回流反应4h，降到常温，加入冰水搅拌，析晶、洗涤、干燥得白色固体(E)。

四、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸(巴洛沙星)的制备：