[发明专利]一种催化合成AE-活性酯新工艺

说明书

技术领域

本发明属于制药精细化工领域，特别涉及对生产头孢类抗生素产品的关键中间体——AE-活性酯的生产工艺。

背景技术

AE-活性酯，英文简称MAEM，又名氨噻肟活性硫酯、巯基杂环活性酯，化学名称2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯，分子式为C₁₃H₁₀S₃N₄O₂，结构式为：

分子量为350，为淡黄色针状结晶，是制造头孢三嗪、头孢他美、头孢噻肟钠和头孢地嗪等头孢类抗生素的重要原料。CA登录号为N080765-85-0。其熔点在128～130℃之间，低毒味微苦，遇明火即可燃烧，易溶于丙酮、四氢呋喃，溶于甲醇，微溶于乙腈、二氯甲烷，不溶于水，其反式异构体为黄色粉末。

传统的生产工艺是由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下进行缩合反应而制得，反应原理为：

但是由于水份的生成，阻碍反应向正方向进行，收率水平在80％～85％；另外，操作条件较苛刻，要求在10℃以下进行反应，对于实际生产存在制约。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种催化合成AE-活性酯新工艺，克服现有工艺中水份的存在对于反应不利的影响，引入具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行。本发明还解决了生产操作条件比较温和的问题。

本发明催化合成AE-活性酯新工艺，由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下于溶剂中进行缩合反应而制得，其特征在于在缩合反应中引入吡啶催化剂，原料质量配比为：氨噻肟酸∶二硫化二苯并噻唑∶吡啶催化剂＝200∶245～255∶1～2。

本发明可以适当调节传统的混合溶剂的配比，加大乙腈的比例，减少由于二氯甲烷对产品的溶解性而使收率降低的问题。体积比为乙腈∶二氯甲烷＝(0.9～1.0)∶1；为了避免新溶剂含水量较大的缺点(新乙腈的含水量一般为1％左右，新二氯甲烷一般为0.5％～1％)，应对新溶剂进行混合脱水蒸馏操作，避免由于加入新溶剂而造成的溶剂体系水分超标，影响反应进行。操作条件为：在氮气保护下加入五氧化二磷，密闭反应釜，加热升温蒸馏，收集80～110℃的馏分，放置于干燥密闭储罐备用。

混合溶剂的用量优选按照以下确定：氨噻肟酸∶二硫化二苯并噻唑∶混合溶剂＝200kg∶245～255kg∶1500～17001。

本发明缩合反应温度可以提高到25～28℃。

本发明也可对溶剂进行后处理循环套用。

本发明的优点：

本发明在原有工艺基础上，引入了具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行，并且改变了反应溶剂体系，并且克服了使用新溶剂所引入水份的弊端，使生产操作条件趋于温和。通过多次试验，将正常反应温度由原来的10℃以下提高到25～28℃，减少了操作难度，降低了操作强度，产品收率可高达92％以上。

本发明还可以通过蒸馏的方式，实现了溶剂的循环利用。

产品质量达到如下技术指标：

  指标名称  指标  外观  白色或淡黄色晶体粉末  含量  ≥98.5％  熔点  ≥128℃  干燥失重  ≤0.3％

具体实施方式