[发明专利]一种口服混悬制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服混悬制剂，特别涉及一种治疗排尿障碍的口服混悬制剂。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50％以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90％以上者发病。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。众所周知，在本发明混悬制剂中的活性成分silodosin是一种α-肾上腺素受体拮抗剂。对尿道平滑肌的收缩具有选择性抑制活性，可以用于治疗排尿障碍，但不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。临床已证明用于治疗排尿障碍安全有效。

到目前为止，包含KMD3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化合物作为活性成分的药物组合物，已经知道下列文献。

申请号为200380106248.6的专利文献中，公开了二氢吲哚化合物包含silodosin作为活性成分，用于治疗排尿困难的固体口服制剂。其中所述的固体口服制剂为片剂和胶囊剂。同时还公开了一种性质稳定性、生物利用度高的片剂和胶囊的制备方法，根据日本药典方法，在用水作为试验介质，溶出试验中溶解80％的时间不超过60分钟。

申请号为03824796.8的专利文献中，公开了一种用于治疗排尿困难的口服固体药物晶体，介绍了作为活性成分的二氢吲哚化合物silodosin各种晶体和无定形粉末的尤缺点。同时公开了包含晶型α活性成分的口服固体药物，介绍了一种活性成分稳定性良好且保藏过程中含量降低小的片剂和胶囊剂的制备方法。

以上专利文献中仅公开了包含二氢吲哚化合物silodosin或a晶型的固体口服制剂，主要是片剂和胶囊，并通过对silodosin理化等性质的研究公开了片剂和胶囊的一些制备方法，文献主要考虑到活性成分的稳定性和辅料的相容性并没有考虑到药品的顺应性。没有对其他剂型做介绍。口服混悬制剂为难溶性固体药物，分散在液体介质中制成供口服的混悬液体制剂。混悬剂作为一种新剂型，具有药物吸收良好，受食物影响不大，制成混悬剂后在肠道释放比片剂快，具有吸收快、生物利用度高等优点，同时可以避免片剂和胶囊难吞服的缺点，尤其利于老人和儿童服用。

发明内容

由于前列腺的非恶性增大的患者多数为老年人，因此将α-肾上腺素受体拮抗剂二氢吲哚化合物silodosin，做成口服型混悬剂更有顺应性，具有适宜老年人口服，遮盖药物异味，剂量准确等特点。

本发明提供了顺应性良好的口服混悬制剂，用于治疗良性前列腺增生但不会影响血压。本发明是以silodosin为活性成分的混悬液体口服制剂。Silodosin分子式为C₂₆H₃₂F₃N₃O₄结构式为

               分子量：495.53

是一种α₁-肾上腺素受体拮抗剂，对良性前列腺增生有关的排尿障碍有着较好的疗效。

本发明中的活性成分还可以包括silodsin药物前提以及药学上可接受的盐。其药学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成的盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等；与有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、乳酸、已二酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。

本发明所述的一种口服混悬剂，其特征在于该混悬剂可以是易于分散和水合的干混悬剂也可以是液态混悬剂。

口服混悬剂可以根据需要加入适宜的附加剂，如防腐剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、助溶剂、润湿剂、缓冲剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂以及色素等。

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液体口服的液体制剂。干混悬剂的制备过程可以制粒也可以不制粒。由于本发明中的活性成分silodosin具有强的粘性和静电性质。当制剂用干法直接混匀时，易混合不均匀造成活性成分含量均匀性的精密度降低。本发明者研究了几种制备干混悬剂的方法，例如直接混匀、干法制粒、湿法制粒，发现各方法制备的干混悬剂的含量均匀度均符合规定，但是优选湿法制粒制备成粒状物的干混悬剂。