[发明专利]10－去乙酰7－木糖巴卡亭或7－木糖巴卡亭的制备

说明书

技术领域

本发明涉及重要紫杉烷中间体(10-去乙酰)7-木糖巴卡亭的制备工艺。在硼氢化物的作用下，紫杉烷7-木糖苷类化合物的C-13侧链可以被除去从而转变为10-去乙酰7-木糖巴卡亭(10-DAXB)或7-木糖巴卡亭(XB)。所得化合物7位木糖基水解后可转化为紫杉醇和多烯紫杉醇半合成的关键中间体巴卡亭或10去乙酰巴卡亭(10-DAB)，同时本产物也可用于合成其它具有特殊药理活性的紫杉烷类化合物。

背景技术

紫杉烷是一类二萜化合物，广泛存在于红豆杉属植物的茎、叶和树皮中，目前已分离得到300余种紫杉烷二萜类化合物(J.Nat.Prod.1999，62，1448)。从红豆杉属植物中分离得到的紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇目前被广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌以及非小细胞肺癌等(Lancet，2000，355，1176.)。目前紫杉醇的制备主要通过直接提取和以10-DAB为原料半合成，而多烯紫杉醇(结构见附图1)只能以10-DAB为原料半合成来制备。在红豆杉属植物中，除含紫杉醇及10-DAB外，还共存有大量具有10-DAB母核的紫杉烷类似物。

紫杉烷7-木糖苷类化合物是具有10-DAB母核的物质，它们可以通过生物及化学手段转化为10-DAB。目前已发现，在某些红豆杉如T.florida、T.mairei、T.yunnanensis以及T.wallichiana中富含紫杉烷7-木糖苷类化合物，此外通过植物细胞培养，生物合成及真菌发酵等手段也可获得7-木糖苷类紫杉烷。将这些化合物转化为10-DAB进而半合成紫杉醇及多烯紫杉醇，可以大大缓解目前紫杉醇市场日益加剧的供需矛盾。

紫杉烷化合物转化为10-DAB的关键步骤在于C-13位侧链的去除，有关C-7羟基与C-7木糖类紫杉烷化合物的C-13侧链去除工艺有如下报道：

1.C-7羟基紫杉烷的C-13侧链去除工艺

Kinston等人于1986年发表了利用四丁基胺硼氢化物去除紫杉醇C-13侧链制备巴卡亭的方法(J.Org.Chem.1986，51，797)。Carver等人于1993年开发了一种利用硼氢化物与路易斯酸共同作用除去紫杉烷C-13位基团的方法，在无水溶剂体系下，硼氢化物，尤其是有机硼氢化物与特定的路易斯酸在低温条件下可将紫杉烷类化合物转化为巴卡亭或10-DAB，但该工艺未将7-木糖苷类紫杉烷化合物列入保护范围(US5256801，US5202448)。Apurba Datta等人(J.Org.Chem.1995，60，751，)提出以水合肼为还原剂，快速除去紫杉烷C-10与C-13位基团的方法。在醇溶剂体系中成功高效的将紫杉醇转化为10-DAB；收率82％。在此基础上，McChesney及Maddavi C.Chander等人发展了在酸性条件下将紫杉烷粗提物与水合肼混合反应，将三尖三宁碱，紫杉醇C等化合物转化为10-DAB，进而达到增加10-DAB产量的目的(US6495 705，WO 03/004482)。

2.C-7木糖类紫杉烷的C-13侧链去除工艺：

Chattopadhyay等人(US6437154B1，2002)用水合肼或羟胺将10-DAXT的C-13侧链去除后获得10-去乙酰7-木糖巴卡亭(10-DAXB)。

3、酶解法

Ronald L等人利用酶水解的方法去除紫杉烷C-13位侧链，该方法可以转化C-7木糖类紫杉烷，他们利用一种细菌产生的酶将10-去乙酰7-木糖紫杉醇(10-DAXT)水解为10-去乙酰7-木糖巴卡亭(10-DAXB)。(J.Bio.Chem.，1994，269，22145)。

发明内容

本发明的目的在于提供通过还原反应选择性还原(10-去乙酰)7-木糖紫杉烷C-13酯键，从而获得(10-去乙酰)7-木糖巴卡亭。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

10-去乙酰7-木糖巴卡亭或7-木糖巴卡亭的制备，选择含具有C-13侧链的7-木糖紫杉烷化合物为原料；通过硼氢化物选择性还原C-13酯键去除C-13位侧链，反应物酸解，调体系PH＝5-7后柱分离获得产物10-去乙酰7-木糖巴卡亭或7-木糖巴卡亭。