[发明专利]一种壳聚糖脂复合物温敏性缓释凝胶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药用高分子材料学领域的一种壳聚糖及壳聚糖脂温敏性缓释凝胶，这种凝胶的制备方法，以及用于原位注射局部治疗的药物载体。

背景技术

温敏性水凝胶早期的研究主要集中在温敏性水凝胶材料的合成，包括聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙二醇/聚丁二醇共聚物、聚丙烯酸及聚异丙基丙稀酰胺等具有相变特性的一系列聚合物的制备。但是这些聚合物大多不具有生物可降解性，限制了其在临床上的应用；随后出现了具有生物可降解性、并且在生理条件下可注射给药的替代产品如聚氧乙烯(PEG)与聚乳酸(PLA)的嵌共聚物及三聚物(PEG-PLA-PEG)等聚氧乙烯类(PEG)聚合物，这类物质在较高温度下(45℃)呈溶胶状态，当温度降至体温时转变为凝胶状态；近年来温敏性水凝胶材料的研究逐步转向天然材料的开发。天然聚合物如明胶、琼脂糖、纤维素衍生物、木聚糖等具有热可逆凝胶变化特性。

壳聚糖(Chitosan)也称甲壳胺，是一种天然聚阳离子碱性多糖，是甲壳素脱乙酰化的产物，广泛存在于甲壳动物虾、蟹等外壳及真菌细胞壁，具有良好的生物相容性和生物可降解性等，已引起人们的广泛兴趣，而将壳聚糖修饰制备温敏性凝胶的研究也成为研究热点。Chenite等首次由壳聚糖溶液用带有相反离子的多元醇中和而制得凝胶，进行了流变学检测、药物包载及体内试验，研究了原位注射呈凝胶状的可行性。Cho等将异丙基丙稀酰胺侧链接枝在壳聚糖主链上制得水溶性壳聚糖-聚异丙基丙稀酰胺温敏性凝胶，作为细胞载体，进行细胞存活度、干细胞分化等检测。郑静等采用自由基溶液聚合，在水溶液中合成了具有温敏性的羧甲基壳聚糖接枝N-异丙基丙烯酰胺共聚物，但仅停留在进行温敏性、红外图谱及X射线衍射分析。Chung等2005年将多聚醇类物质Pluronic接枝于壳聚糖制备出具有34℃相变温度的壳聚糖可逆温敏材料，进行了红外及核磁共振图谱检测，热稳定性及不同溶剂中溶解性检测，并进行了相变温度的测定。Montembault等2005年进行了水醇介质中壳聚糖凝胶的理化性质研究，由壳聚糖在冰乙酸-水-丙二醇溶液体系，通过溶剂蒸发、氢氧化钠中和及洗涤制得壳聚糖温敏性凝胶，用静态光散射检测成胶点等。Bhattarai等[19]通过共价连接制备PEG接枝壳聚糖凝胶，用红外及核磁共振检测聚合物的特性，进行了成胶性及粘度测定，蛋白包埋及体外释放试验，蛋白在最初的5小时有一快速释放，随后即缓慢释放达70小时。

目前壳聚糖温敏性凝胶的研究大多集中在凝胶的理化性质及温敏特性的研究，因此研究壳聚糖修饰及修饰后形成凝胶的生物相容性、温敏机理、缓释体系的建立及释药效果具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种以壳聚糖及壳聚糖脂复合物和αβ-甘油磷酸钠为主要载体的壳聚糖温敏性缓释凝胶；提供一种制备这种温敏性水凝胶的方法；提供用于原位注射局部治疗的药物载体，以弥补已有技术的不足。

该发明采用壳聚糖脂复合物和αβ-甘油磷酸钠为主要材料，先将壳聚糖修饰成为壳聚糖脂复合物，将壳聚糖脂复合物溶于醋酸缓冲液中，搅拌至完全溶解，然后置于冰浴；将αβ-甘油磷酸钠溶于蒸馏水中，冷却，在搅拌下缓缓加入壳聚糖溶液中，继续搅拌即得到壳聚糖缓释凝胶，具有在37℃由液态溶胶状转变为固态凝胶状的温敏特性。其中壳聚糖分子量范围是大于38KDa，脱乙酰度范围是50％-100％，壳聚糖浓度是1-10％；αβ-甘油磷酸钠的浓度是40-50％，其加入量是壳聚糖的0.5-2.0倍，模型药物的加入量是壳聚糖的0.01-1倍。

壳聚糖温敏性水凝胶用于药物的原位局部给药的载体，载药凝胶的制备有两种方法。一种是采用先制备后加载的方法，先如上所述制备壳聚糖水凝胶，加入模型药物继续搅拌，使药物分散均匀，适用于难溶性药物。一是先加载再制备的方法，将模型药物加入壳聚糖溶液中，溶解完全，然后再按照凝胶制备的方法制备壳聚糖载药水凝胶。

上述壳聚糖脂复合物是壳聚糖与脂肪酸的复合物，其中壳聚糖可以是部分脱乙酰基壳聚糖、全部脱乙酰基壳聚糖、低分子量壳聚糖、中分子量壳聚糖、高分子量壳聚糖等，脂肪酸可以是油酸、亚油酸、亚麻酸等具有双键的不饱和脂肪酸；模型药物可以是阿霉素、紫杉醇、巯嘌呤等抗肿瘤药物。