[发明专利]多剂量红细胞生成素制剂

说明书

发明背景

I.发明领域

本发明涉及红细胞生成素(下文简称″EPO″)的多剂量制剂，其中含有一种或多种特别有益的防腐剂。本发明还涉及防腐剂如苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇单独或联用于多剂量EPO制剂的用途。本发明还涉及使用含有苄索氯铵、苯氧乙醇和/或苯乙醇的EPO组合物治疗患者的方法。本发明还涉及药物载体组合物；用于容纳组合物的小瓶；和抑制溶液中微生物生长的方法；其中所有组合物或溶液均含有EPO和一种或多种防腐剂如苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇。

II.发明背景

无菌，是非肠道给药产品的一个最重要特征。对于用于单剂量注射的无菌非肠道产品而言，无菌度的保持主要与灭菌方法和包装系统的完整性有关。而对于用于多剂量注射的非肠道产品而言，则必须加入抗微生物剂以防止产品在贮藏和/或使用过程中被微生物污染。

稳定的含蛋白质多剂量药用制剂由于其特别有益且极具商业价值而备受制药工业的关注。多剂量制剂一般可装于小瓶(多剂量容器)中，其中的制剂可多次取用部分量。采用这种类型的系统，可从单一容器取用多剂量，可抽取并给予任何部分量的制剂，因此可对药用组合物的给药实现更有效的控制。

多剂量制剂的使用特点也对制剂本身提出了特殊的要求。例如，在可能将微生物和其他污染物引入制剂的多种情况如何使组合物保持无菌，是制剂面临的一个主要挑战。反复将外源物如针头引入多剂量容器，则有可能将微生物引入容器。另外，在填充容器的过程或冻干后和给药前的重建过程也有可能引入微生物。如果贮存时间超过容器的贮藏期-尤其是在多次引入外源物，和/或可能已引入污染物后，则需要制剂含有专门的添加剂以确保内容物的无菌。

为了使多剂量制剂保持最佳的无菌性质，美国食品和药品管理局(FDA)和其他对此有管辖权(jurisdictions)的管理机构均要求所有多剂量制剂应含有防腐剂以防止微生物的生长或杀死任何引入制剂的微生物。由于蛋白质固有的不稳定性并易与防腐剂化合物发生不利作用，因此含蛋白质多剂量制剂的研制就特别困难。防腐剂与蛋白质间可能的不利作用包括：使蛋白质降解，尤其是长期贮藏时；使蛋白质失活；形成蛋白质聚集；和其他使制剂灭活或使对人的给药变得困难、痛苦或不利的相互作用，尤其是经输液、注射或其他非肠道给药时。

另外，在经非肠道给予人时，防腐剂本身也会引起急性副作用如过敏反应。理想的防腐剂是：在较低浓度即可有效地抵抗多剂量蛋白质药用组合物中的多种微生物，可溶于制剂中，无毒、可与蛋白质配伍但不与其反应，长期保持活性，并且不与容器或密闭系统的成分发生反应。

Sandeep Nema等描述了多种美国市售的用于可注射产品的赋形剂。该篇综述中列举的抗微生物性防腐剂如表1所示：

表TABLE 1

抗微生物的防腐剂