[发明专利]一种含高浓度虎杖苷的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含高浓度虎杖苷的药物组合物，具体地说涉及含有药用活性成分虎杖苷和助溶剂葡甲胺和/或环糊精的药物组合物。

背景技术

虎杖苷，即3，4’，5-三羟基二苯乙烯-3-β-D-葡萄糖苷(C₂₀H₂₂O₈)作为药用成分可见于文献及专利报道，基础药理学研究表明，虎杖苷具有改善微循环、降血脂、抗肿瘤等药理活性。

中国专利申请CN 1709269A指出：虎杖苷基础药理学研究文献中，在体试验研究多采用静脉内途径给予虎杖苷，试验样品多采用水或生理盐水配制2～5mg/ml浓度的虎杖苷溶液，但文献对溶液的可行配制方法均无进一步说明；根据文献测算，虎杖苷临床有效剂量(成人)应在112mg/次以上，在1～20ml常规注射剂规格下，临床用注射剂中虎杖苷浓度应不低于5.6mg/ml；虎杖苷在纯水或生理盐水溶液中的溶解度有限，其常规水溶液难以达到文献所述的药物浓度：室温下，虎杖苷在水及生理盐水中的饱和浓度均低于0.5mg/ml，远低于上述2～5mg/ml给药浓度。

调节pH值、加热、添加表面活性剂等方法，都是提高化合物溶解度的常用方法，但是，研究表明，对于制备临床所需药效浓度的稳定的虎杖苷药物组合物，这些方法的价值有限。例如，调节溶液pH值可以增加虎杖苷的溶解度，但是，室温下以NaOH调节pH配制虎杖苷水溶液时，当虎杖苷溶解度达到3mg/ml时，其水溶液pH值需达12以上。鉴于注射液之pH值一般应在4.0～9.0范围内，因此仅通过pH调节难以获得药效浓度的虎杖苷水溶液；加热溶解的方法显然并不适合制备成药制剂；采用pH调节法和/或添加表面活性剂(吐温80)制备较高浓度的虎杖苷注射用溶液因难以实现冷藏保存而存在药物储存方面的缺陷。

如中国专利申请CN 1709269A所述，在临床制剂允许的范围内，通过调节pH值、添加吐温类表面活性剂等常规制剂方法难以获得理想的临床用虎杖苷注射液的制剂方案。

中国专利申请CN 1709269A提出了一种以乙醇和/或丙二醇作为溶剂的含高浓度虎杖苷的注射用溶液及其制备方法，该专利首次实现了可供临床使用的注射剂的制备。但该专利所提供的虎杖苷注射液是注射用浓溶液，也就是说，该专利所提供的虎杖苷注射液需经注射用水或生理盐水稀释至一定程度后方可用于注射给药，其原因在于，其注射液因含较高浓度的有机溶剂而不适合直接注射给药。

毫无疑问，含高浓度虎杖苷的注射用制剂对于实现虎杖苷的临床应用价值具有至关重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含高浓度虎杖苷的药物组合物，该药物组合物所含高浓度的虎杖苷可满足虎杖苷临床用药的需要，其组合物中可不含乙醇等有机助溶剂，因此尤其适合于临床直接注射给药使用。

本发明之含虎杖苷药用组合物采用葡甲胺和/或环糊精作为助溶剂，其剂型为水溶液或临用前用水或生理盐水配制成水溶液的冻干制品，所述虎杖苷水溶液以及用冻干制品配制的水溶液中，其虎杖苷浓度可达5mg/ml以上。

本发明中，所述葡甲胺是1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇；所述环糊精是指β-环糊精或其衍生物，特别是β-环糊精、羟丙基β-环糊精以及磺丁醚-β-环糊精等；所述高浓度虎杖苷溶液是指其溶液中的虎杖苷的浓度达到约5mg/ml或5mg/ml以上。

本发明首先提供一种以葡甲胺作为增溶剂的高浓度虎杖苷水溶液。该溶液中可以含虎杖苷约5mg/ml～20mg/ml，助溶剂葡甲胺的含量可以为约7.5mg/ml～60mg/ml。

已知pH调节剂可用于提高虎杖苷的水溶性，但是，单用常规酸碱调节剂难以在临床允许的注射剂pH值范围(4.0～9.0)内制备高浓度的虎杖苷溶液。如中国专利申请CN 1709269A所述，虎杖苷在pH7～10的NaOH水溶液中的溶解度均低于0.5mg/ml。本发明人发现，葡甲胺具有良好的增强虎杖苷的溶解作用，例如，室温下，在10mg/ml的葡甲胺水溶液中，虎杖苷饱和溶解度可达约5.69mg/ml，其溶液pH值约8.9；在20mg/ml的葡甲胺水溶液中，室温下虎杖苷饱和溶解度可达约9.68mg/ml，其溶液pH值约9.5；而以磷酸缓冲液配制含20mg/ml葡甲胺的pH9.0水溶液，则虎杖苷饱和溶解度可达约7.2mg/ml。显然，葡甲胺对虎杖苷的增溶作用并非只是通过调节pH值来实现的。

采用纯水以及缓冲溶液作为溶剂保持葡甲胺水溶液之pH值在约7.5～9.0范围内，当葡甲胺所用浓度在约7.5mg/ml～60mg/ml范围内时，可制备虎杖苷浓度约5mg/ml～15mg/ml的水溶液。