[发明专利]一种制备盐酸布替萘芬的方法

说明书

技术领域

本发明属医药领域，涉及一种盐酸布替萘芬的制备方法。

背景技术

盐酸布替萘芬属于第三代烯丙胺类抗真菌药，具有独特的抑制真菌和杀灭真菌的双重作用，在较低浓度时即能抑制真菌角鲨烯环氧化酶的活性，导致真菌体内角鲨烯蓄积和麦角固醇合成不足：(1)角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表现出杀菌活性；(2)麦角固醇是真菌细胞膜形成之必需成分，其合成不足使真菌生长受抑制。

相对于传统多烯类和唑类抗真菌药，盐酸布替萘芬具有疗效强、副作用小、不易复发的优点，具有较大的市场需求。

国内外报道的合成路线有以下三种：

1.合成路线一

本合成路线的收率为86％。因为该法以DMF为反应溶剂，毒性大，沸点高，难回收；生产周期长；制备对叔丁基溴苄时副产物多、污染大、成本高、反应时间长，一般不建议使用。

2.合成路线二

本合成路线的收率为72.8％。该法以甲苯为反应溶剂，毒性大而且该法收率低。

3.合成路线三

该合成路线的收率为60％，但是以DMF为反应溶剂，毒性大，沸点高，难回收，而且该法收率低，生产周期长。

以上3种合成路线均使用了毒性较大的有机溶剂如DMF、甲苯，对环境污染大，且生产周期较长，收率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、收率高、对环境污染小的制备盐酸布替萘芬的方法，用以解决现有制备方法的环境污染、收率和生产周期问题。

本发明所采用的技术方案是在相转移催化剂的催化下，以氢氧化钠为缚酸剂，以水为反应溶剂，对叔丁基氯苄与N-甲基-1-萘甲胺在50～100℃下反应0.5～5小时，加氯仿提取，盐酸酸化，用乙酸乙酯重结晶后得盐酸布替萘芬。

上述方法中提及的“以水为反应溶剂”指反应过程不加入任何有机溶剂。

上述方法中提及的“相转移催化剂”选自聚乙二醇类或季胺盐类相转移催化剂中的一种或多种。

上述合成路线的反应式为：

本发明工艺简单，条件温和，在相转移催化剂的催化下，使用水为反应溶剂，不使用毒性大、难回收的有机溶剂如DMF、甲苯，减少了环境污染，降低了成本，且该法收率较高，可达86.5％，而且生产周期短。

具体实施方式

通过下述实施例有助于理解本发明，但不能限制本发明。

实施例：

取N-甲基-1-萘甲胺77g、聚乙二醇-600 60g、5N NaOH溶液200ml，加热至95℃，慢慢滴加对叔丁基氯苄82g，滴完，保温反应3h，降温，加氯仿300ml萃取，水洗3次，加入6NHCl 150ml，测pH为2左右，分去盐酸，水洗至中性，蒸去氯仿，加300ml乙酸乙酯回流，过滤，乙醇-丙酮重结晶得134g产品，收率86.5％，MP：211～215℃。

试验数据

通过元素分析、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱、质谱、单晶X射线衍射，对通过本发明实施例所制备产品进行了结构确证。

元素分析试验结果为：化合物中含碳78.00％、氢7.97％、氮3.96％、氢10.17％。

核磁共振氢谱(¹H-NMR，CD₃OD)试验结果为：δ：4.869(s，2H，-CH₂-naphthaline)，2.797(s，3H，N-CH₃)，4.485(s，2H，-CH2-phenyl)，1.341(s，9H，-C(CH₃)₃)，7.499～8.014(m，11H，苯环或萘环)。

核磁共振碳谱(¹³C-NMR，CD₃OD)试验结果为：δ：31.936(C-O)，36.032(C-2)，41.049(C-8)，56.856(C-9)，61.620(C-7)，127.107(C-4)，132.601(C-5)，155.294(C-3)。

红外光谱(IR，KCl，cm^-1)试验结果为：3047.41(芳环)，2959.95(CH₃)，2903.74(CH₂)，1513.82(C＝C或芳环)，1409.44(CH₂-N)，1395.87(CH₃)，1395.98(CH)，799.25(芳环)，776.77(芳环)，各峰归属与文献报道一致。