[发明专利]新的磺酰脲类化合物及其医药用途

说明书

发明领域：

本发明涉及新的磺酰脲类化合物及其医药用途，尤其是在制备用于治疗或预防糖尿病或其它疾病的药物中的用途。

背景技术

糖尿病是一种全球性的临床常见的代谢性、慢性疾病。近年来，患病率随着经济的发展，人们饮食结构的改变，正在世界范围内迅速升高。据统计，全球患者总数可达一亿两千多万，我国估计约有三千多万，其多数为非胰岛素依赖型(II型)糖尿病。可见糖尿病已成为继心血管、肿瘤之后的又一严重危害人们健康的严重疾病。

糖尿病病程长，调治失当常有并发症发生，如慢性血管性并发症(包括脑血管障碍、缺血性心脏病)、糖尿病肾病等；并发症所致的死亡率也正在逐年增加。因此，对糖尿病及其并发症的防治成为全球医药工作者的重点研究课题。

目前临床应用的口服降血糖药物主要以化学药为主。按其化学结构可分为：磺酰脲类、双胍类、苯丙氨酸类、噻唑烷二酮类、糖酯类。此外，还有正在开发研究中的1，2-二苯乙烯类化合物。其中，磺脲类降糖药仍是国内外公认的口服有效的降糖药，临床广泛用于非胰岛素依赖型糖尿病患者。该类药自20世纪50年代第一代磺脲类降糖药用于临床，至今已有较多的第二代、第三代磺脲类降糖药先继出现并应用于临床。但这类药存在一些缺点，主要是低血糖和继发性失效。这类化合物虽然都具有相似的化学结构即R₁-SO₂NHCONH-R₂和作用机制。但多年的实践证明，由于R₁和R₂取代基的不同，将会引起药物在体内的代谢过程、吸收排泄、作用强度、作用时间、副作用等各各不同。基于此，本发明者设计并合成了新的磺脲类化合物。本发明所涉及的化合物迄今未见有文献公开报道。

发明目的

本发明的目的是开发具有式I、II、III、IV结构的磺酰脲类化合物或其药用盐的医用用途。

发明内容

本发明人经研究发现下面式I、式II、式III、式IV新的磺酰脲类化合物或其药用盐具有良好的降糖作用，从而可用于糖尿病的治疗和预防。

本发明涉及至少一种式I或式II或式III或式IV化合物或其药用盐，在制备用于治疗或预防糖尿病或其它疾病的药物中的用途。

其中

式I、式II、式III中的R、R₁可以相同或不相同，各自独立地为氢、烃基、烃氧基、酰基、氨基、烃氨基、酯基、胍基、氨基胍基等。式IV中的R为氢、环己基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)辛基、3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-2-酮基、胍基、氨基胍基的化合物或其各种无机或有机碱的药用盐或其水合物或溶剂化物。

根据本发明，式I中化合物优选：

R＝乙基、R₁可分别为环己基、4-甲基-环己基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)-辛基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，式II中化合物优选：

R＝乙酰基、R₁可分别为环己基、4-甲基-环己基、苯乙基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)-辛基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，式III中化合物优选：

R＝R₁为苯乙基、环己基、4-甲基-环己基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)-辛基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，式IV中化合物优选：

R＝环己基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)辛基、3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-2-酮基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，新的磺脲类化合物可按已知方法制成肠道或非肠道给药的制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、栓剂、贴剂等。

下面实施例是对本发明的进一步详细说明但不意味着对本发明的任何限制。

具体实施方式

实施例1

1-{4-[2-(1-乙基-2，3-二氧代哌嗪-4-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基}-3-环己基脲的制备(代号PHN)

将1.84克4-[2-(1-乙基-2，3-二氧代哌嗪-4-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺、30ml无水乙腈、1.38克无水碳酸钾置于100ml圆底烧瓶中，在油浴上加热回流，搅拌1h。再缓缓滴加0.81克异氰酸环己酯的乙腈溶液，加毕，继续搅拌回流反应6h后，冷却，过滤。滤饼用30ml的冰水溶解，过滤，滤液用盐酸酸化至pH1，析出PHN粗品。该粗品用稀甲醇重结晶，得白色固体1.76克。产率68.22％。