[发明专利]顺反式混合异构体3,5－二甲基哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种顺反式混合异构体3，5-二甲基哌啶的制备方法，即一种从3，5-二甲基吡啶采用镍钌铑炭复合催化剂，四氢呋喃作溶剂一步氢化反应制备顺式为85％±3、反式为15％±3  3，5-二甲基哌啶混合物的制备方法。

背景技术

在商业化产品中，具有顺反式异构体的3，5-二甲基哌啶混合物作药物中间体绝大部分是顺式在82-88％反式12-18％之间。例如动物原料药(替米考星Tilmicosin)准标异构体比例为顺式82-88％反式12-18％之间。

在本发明之前，美国专利号4138.399公开了一种从3，5-二甲基吡啶中，在室温条件下5％铑炭作催化剂，乙醇作溶剂1000Psi的氢气压力一步氢化反应制备顺式3，5-二甲基哌啶。其中制备方法，并且在粗制产物中采用有机溶剂提取。如正己烷、三氯甲烷的纯化产物的制备方法。

中国专利公开号CN1636979A公开了一种从顺式3，5-二甲基吡啶的几何异构体中分离顺式3，5-二甲基哌啶的方法。其中方法是一种从3，5-二甲基吡啶，在水作溶剂以5％钌氧化铝作催化剂，反应温度范围为180-250℃反应压力范围为3-10Mpa，5％钌氧化铝用量0.5-2.0％，水用量10-60％，催化剂重复使用10-20次的制备方法。

一步法得到的目标产物是顺式的3，5-二甲基哌啶。其中是在水和高温高压下5％钌氧化铝催化剂存在的情况下，3，5-二甲基吡啶的氢化反应，其中方法在蒸馏时利用以去除水作为共沸反式的3，5-二甲基哌啶异构体的制备。

现根据公开说明书实施例1-3计算出该发明方法含有顺式和反式异构体3，5-二甲基哌啶混合物的总收率仅为79.6％。而在反应中，以水作溶剂，在最后的产物纯化后，终究要将水弃去，避免不了对环境的影响。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述现有技术存在的缺陷，设计研究顺式为85％±3、反式为15％±3混合异构体3，5-二甲基哌啶混合物产物的制备方法。

本发明的技术方案是：

顺反式混合异构体3，5-二甲基哌啶的制备方法，方法包括镍钌铑炭复合催化剂、四氢呋喃有机溶剂以及预先确定温度范围及压力范围条件下的氢化反应，将氢化反应的粗制品产物经温和的常压脱去溶剂后，按产物沸点再采用常压或减压蒸馏出产物。

本发明的优点和效果分析如下：

本发明基于该背景制备顺式为85％±3、反式15％±3  3，5-二甲基哌啶混合物的方法符合动物原料药(替米考星Tilmicosin)的指标和商业化产品要求。

本发明涉及的制备方法能够使目标产物顺式为85％±3、反式15％±3  3，5-二甲基哌啶混合物的纯度＞99％、收率＞96％，成本低，工艺简单，操作平稳，催化剂可无数次套用，有机溶剂可连续循环使用，能与环境友好，无三废排放，清洁生产的制备工艺。

本发明涉及的制备方法顺式为85％±3、反式15％±3  3，5-二甲基哌啶混合物可利用预先确定反应温度范围、反应压力范围任意调节顺式85％±3、反式15％±3之间3，5-二甲基哌啶混合物的比例，对顺反式比例调节具有高选择性制备方法。

本发明涉及的制备方法采用预先确定的70-150℃较低的反应温度有效避免由高温所引起的在反应过程中使目标产物的分解，副反应增多导致产率降低。本发明涉及的制备方法氢化反应后，对粗制产物采用温和常压的蒸馏脱去溶剂后，再简单的常压或减压蒸馏目标产物，使产物的纯度＞99％、收率＞96％。

根据一个优选的实施方案，本发明提供了一种从3，5-二甲基吡啶，2-5％镍钌铑复合催化剂(镍钌铑吸附在炭上)，用量2-10％一步法氢化反应方法。其中方法包括以四氢呋喃作溶剂和预先确定的温度、压力，制备顺式是85％±3、反式15％±3  3，5-二甲基哌啶混合物，并能使3，5-二甲基吡啶充分转化。其中在反应过程中，吸附在活性炭上的镍钌铑催化剂在反应液中分散性好、比表面积大、催化效力高、反应速率快，使产率较现有技术高。

根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种以3，5-二甲基吡啶，采用四氢呋喃作溶剂一步法氢化反应方法。其中方法包括采用镍钌铑炭复合催化剂和预先确定的温度、压力，制备顺式是85％±3、反式15％±3  3，5-二甲基哌啶混合物，使3，5-二甲基吡啶充分转化。其中在反应过程中，四氢呋喃能与3，5-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶产物相互溶解，使得整个反应过程处于均相反应中，有利于催化剂与物料之间的混合使3，5-二甲基吡啶充分转化，提高产率。