[发明专利]抗病毒核苷类似物的合成方法

权利要求书

1.结构式如下的恩替卡韦的制备方法，

包括：

a.将亚甲基环戊烷化合物5

与6位带有离去基团的嘧啶衍生物偶联，

得到化合物6

其中P为羟基保护基团；L是任意的离去基团；R是氨基或可以转化为氨基的基团；X是羟基或任意的可以转化成羟基的基团，偶联反应在极性溶剂中，并在缚酸剂存在的情况下反应，反应温度通常在室温至180℃之间；

b.除了R为氨基的情况，将化合物6的嘧啶环上的R转化为氨基得到化合物7

c.将化合物7在原甲酸三烷基酯中用强酸催化进行关环反应得到嘌呤化合物8

d.除了X为羟基的情况，将嘌呤化合物8上的X转化为羟基得到化合物9

e.脱去化合物9上的保护基团后得到恩替卡韦。

2.权利要求1中所述的P是苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基；L是氯、溴或碘；R是保护了的氨基，硝基，业硝基，重氮基或氢；X是羟基、卤素或保护了的羟基。

3.权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，包括：

a.将亚甲基环戊烷化合物5

与2-氨基-5-硝基-3-羟基-6-氯嘧啶在极性溶剂中，并在缚酸剂存在的情况下反应，得到化合物10

其中P为羟基保护基团；

b.将化合物10中的硝基还原后得到二氨基嘧啶化合物11

c.将化合物11在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下，发生关环反应生成化合物9

d.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。

4.权利要求3中步骤b中所述的还原剂是SnCl₂/HCl、NaBH₄/CoCl₂、Fe/HCl或连二硫酸钠。

5.权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，包括：

a.将亚甲基环戊烷化合物5

与2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在极性溶剂中，并在缚酸剂存在的情况下反应，得到化合物12

其中P为羟基保护基团；

b.化合物12在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下，发生关环反应生成化合物13

c.化合物13在含有强碱的水性溶液中进行水解，得到化合物9

d.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。

6.权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，包括：

a.亚甲基环戊烷化合物5

与2-氨基-4，6-二氯嘧啶在极性溶剂中，在缚酸剂存在的情况下反应，得到化合物14

其中P为羟基保护基团；

b.化合物14与对氯苯重氮盐，在含水的醇类溶液中，在室温以下反应得到化合物15

c.用NaBH₄/THF、Zn/HCl或Sn/HCl在有机醇类溶剂中还原化合物15得到化合物12

d.化合物12在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下，发生关环反应生成化合物13

e.化合物13在含有强碱的水性溶液中进行水解，得到化合物9

f.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。

7.权利要求3、5或6所述的亚甲基环戊烷化合物5中的P为苄基。

8.权利要求3步骤a、权利要求5步骤a或权利要求6步骤a中所述极性溶剂是乙醇、正丁醇和DMF，缚酸剂是二异丙基乙胺和三乙胺，反应用氮气保护并在回流温度下进行。

9.权利要求3步骤c、权利要求5步骤b或权利要求6步骤d中所述的原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，强酸为浓盐酸，反应在室温至100℃度之间。

10.权利要求5步骤c或权利要求6步骤e中所述的水性溶液是水和醇类的混合溶液，强碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应在室温至100℃度之间。

11.结构式如下的化合物

其中，P代表苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基。