[发明专利]抑制炎症的化合物

说明书

本申请是中国申请02807263.4的分案申请，作为母案的该中国申请的国际申请日是2002年2月8日，发明名称为“抑制炎症的化合物”。

十三肽α-促黑激素(αMSH)是由前体激素丙炔黑色皮质素(POMC)生成得到的。有多种生物活性肽激素来源于POMC基因产物，这些激素的例子如：β-促脂解素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和黑素细胞刺激素(α-、β-和γ-MSH)。加工这些肽需要具有不同特异性的蛋白水解酶。另外，还可能发生翻译后的修饰例如发生乙酰化反应。

α-MSH和其它POMC肽对各种组织的影响是通过一个特异性受体家族介导的。这些黑素细胞刺激素(MC)受体属于G蛋白偶联受体类。目前已经克隆了5种不同的黑素细胞刺激素受体(MC-1至MC-5)。一种看法认为：αMSH是调节各种黑素细胞功能的重要信号。例如，通常认为：αMSH影响黑素细胞的增殖、分化和细胞因子的产生。

现有技术已经表明：POMC基因产物能够影响免疫反应和炎症反应。例如，一种理论认为：αMSH下调若干促炎细胞因子(proinflammatorycytokine)，而αMSH刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。这意味着αMSH在抑制免疫反应和炎症反应方面有重要作用。若干研究表明：αMSH通过其C-末端区域(氨基酸11-13：Lys-Pro-Val)介导αMSH的免疫调节和抗炎作用，因为给予C-末端三肽足以诱导这些作用(Catania和Lipton，1993，Endocr.Rev.14，564-576；Bhardvaj等.1996，J.Immunol.156，2517-2521)。

WO 88/00833公开了三肽Lys-Pro-Val在制备用于治疗炎症的药物中的应用。αMSH的C-末端三肽也被建议作为防止头发损失的试剂(FR 2 733421)。

本发明的一个目的是提供另一些抑制炎症的化合物。

现已令人惊奇地发现：三肽Lys-Pro-Thr具有抗炎活性。令人意外地，更小的化合物例如Lys-Pro和Lys也显示有利的特性。

因此，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐在治疗和/或预防炎性疾病中的应用：

其中X为羟基、氨基、烷氧基、Pro或Pro-Thr。术语“炎性疾病”不仅包括发炎，还包括涉及炎症的疾病，例如自身免疫病或移植排斥反应。

本发明的化合物可以是赖氨酸或二肽赖氨酸-脯氨酸，但优选应用三肽赖氨酸-脯氨酸-苏氨酸(＝KPT)。

天然氨基酸通常具有(L)构型。本发明的氨基酸可以具有(L)或(D)构型。因此，KPT结构的可能化合物为：

(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr，

(L)Lys-(L)Pro-(D)Thr，

(L)Lys-(D)Pro-(D)Thr，

(L)Lys-(L)Pro-(L)Thr，

(D)Lys-(D)Pro-(L)Thr，

(D)Lys-(D)Pro-(D)Thr，

(D)Lys-(L)Pro-(L)Thr，

(DLys-(L)Pro-(D)Thr，

其中最优选的化合物为(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr。本发明的化合物还可显示氨基酸替换，其中一个氨基酸被保守替换。

本发明的式(I)化合物可以在N-末端和/或C-末端进行化学修饰，例如在N-末端进行酰化反应(优选进行乙酰化反应)和/或在C末端进行酰胺化或酯化反应。还可以用本领域技术人员已知的其它保护性基团进行保护。这些修饰还可以影响赖氨酸侧链的氨基或苏氨酸的羟基。也可以考虑在氨基侧进行其它修饰，例如延长一个甘氨酸，和其它氨基酸残基直至达到α-MSH的长度。

就本申请来说，术语“式(I)化合物”还包括该化合物的可药用盐。