[发明专利]青光眼的诊断和治疗药物

说明书

本申请是申请日为2001年2月26日提交，申请号为200510006255.X 的题为“筛检卷曲相关蛋白激动剂或拮抗剂的方法”的发明专利申请的分 案申请。

1.技术领域

本发明提供了诊断和治疗青光眼的方法和组合物。

2.背景技术

青光眼

青光眼是一组眼病，其特征在于视神经变性。它是导致世界范围内 失明的首要原因。发生青光眼的一个主要危险因素是家族史。业已阐释 了几种不同的青光眼遗传方式。

原发性先天性青光眼或婴儿青光眼是一种遗传性疾病，其特征在于 眼内房水回流系统发育异常，导致眼内压增高，glove或角膜增大(即眼 积水)，视神经损伤，最终导致视觉损害。

原发性开角型青光眼(POAG)是一种常见疾病，其特征在于视神经 萎缩，导致视野缺损，最终失明。根据发病年龄和临床表现的不同，POAG 又主要被分为两组。青年发病的POAG通常在较大儿童或青年期发病， 进展迅速，病情严重，伴随较高的眼内压。该型POAG对医学治疗反应 较差，通常需要进行眼科手术治疗。成年或晚发型POAG是青光眼中最 常见的类型。其症状较青年发病的POAG为轻，发展也更加缓慢，发病 年龄不定，通常在40岁以后。该型POAG的眼内压轻度或中度升高，对 于常规监测的医学治疗反应满意。不幸的是，由于该病的进展比较缓慢而 且没有痛感，因此通常都是在视神经已经发生不可逆性损伤后才被发现。

两种类型的POAG通常都与眼内压升高有关，而眼内压升高是由于 房水通过小梁网回流时受到抑制导致的。POAG中人小梁网(HTM)的 病理生理学特征在于细胞外基质组分增加，而小梁网细胞数量减少。因 此，有可能是由于HTM细胞在结构、功能或数量上的缺陷影响了POAG 的发病机理。POAG的病理生理学还涉及人巩膜筛板(HLC)细胞，业 已显示该细胞拥有的蛋白表达模式与HTM类似(Steely et al.(2000)Exp. Eye Res 70：17-30)。因此，POAG的常见起因可能在于对神经视网膜损 伤最具作用的两种组织。因此，为了了解POAG的分子发病机理并制定 独特治疗方式，确定并了解HTM和HLC的分子控制机制至关重要。

业已显示，培养的HTM细胞表达多种生长因子受体mRNA，而且， 业已显示，这些表达的受体具有功能，因为应用外源性生长因子可以引 起生理反应(Wordinger et al.(1998)Invest Ophthalmol Vis Sci 39：1575- 89)。在体内，这些受体可能通过房水中存在的生长因子(aquecrine/旁 分泌)或小梁网细胞本身合成或局部释放的生长因子(自分泌)来激活。 实际上，业已显示，多种TGF-b同工型可以显著抑制EGF刺激的小梁网 细胞增殖，而FGF-1，TGF-a，EGF，IL-1a，IL-1b，HGF，TNF-a，PDGF-AA和 IGF-1可以显著刺激细胞外酸化(ibid)。通过高亲和力受体作用的特定 生长因子可能涉及HTM正常微环境的维持，也可能涉及POAG的发病 机理。

对分子病理学的一种深入探讨源于这样的观察结果，即可以在人和 动物中诱导眼内高压的糖皮质激素能够改变培养HTM细胞的细胞骨架 结构(Wilson et al.(1993)Current Eye Res 12：783-93)。这些细胞骨架改 变包括肌动蛋白微丝重组形成交联的肌动蛋白网络(CLANs)，而这种 结构改变可能是导致眼内高压的最终生理学改变(Clark et al.(1993)J Glaucoma 4：183-88)。实际上，降压类固醇四氢可的松业已显示可以降 低由糖皮质激素诱导的眼内高压的眼内压(IOP)，而且还可以抑制这些 糖皮质激素介导的HTM细胞骨架方面的改变(Clark et al.(1996)Inv Ophthal&Vis Sci 37：805-813)。

美国专利5,925,748,5,916,778和5,885,776披露了与GLC1A基因突 变相关的青光眼诊断方法，以及鉴定青光眼治疗的实验方法，所述青光 眼治疗方法调节GLC1A基因编码的MYOC蛋白活性。

Wnt信号通路