[发明专利]一种楝咔比啉的衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种楝咔比啉(meliacarpinin)的衍生物，以及该衍生物的制备方法，和该衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备治疗白血病药物中的应用。

背景技术

川楝(Melia toosendan Sieb.et Zucc.)为楝科(Meliaceae)楝属(Melia)植物，为我国特有物种，分布在我国南部至东部，是我国传统的驱肠寄生虫中草药，含有大量柠檬苦素类化合物。由于楝属植物具有生长迅速、用途广泛、具较大经济价值的特点，引起了各国研究工作者的广泛兴趣和重视，我国、印度、日本等国研究此属者尤多。研究部位包括根皮、干皮、果实、种子、花、叶、木心等。

上世纪90年代，国外学者对楝属植物的活性研究多集中于柠檬苦素类化合物的昆虫拒食作用，以期开发出对环境不产生污染的生物农药。近年来，楝属植物中柠檬苦素类化合物的抗肿瘤作用和对神经细胞生长因子(NGF)具有的促进作用引起了广泛的重视。

关于川楝的抗肿瘤活性早在上世纪70年代就有所报道。国内学者用Hela细胞单纯培养法筛选表明，川楝子有抑制肿瘤细胞作用。川楝子对人体宫颈癌JTC-26有明显抑制作用，抑制率在90％以上。

国外学者上世纪80年代初从楝属植物印楝中分得抗癌有效成分印楝定(nimbidin)其作用类似秋水仙碱和长春花碱。1995年日本学者报道从中国苦楝中分得的柠檬苦素类化合物meliacarpinins和sendanins对鼠淋巴白血病P-388细胞株具有较强的细胞毒活性。两个meliacarpinin化合物的IC₅₀(μg/ml)值分别为3.2和3.3；三个sendanin化合物的IC₅₀(μg/ml)值分别为0.034，0.090，0.026。后者的活性明显强于前者。1996年又对随后的五个meliacarpinin化合物进行了细胞毒活性检测，它们的IC₅₀(μg/ml)值分别为100，48.0，1.5，47.0，10.5(Phytochemistry，vol.42.No.3，pp.709-712，1996)。通过构效分析发现，取代基的种类和位置对活性有较大影响。目前，楝咔比啉类化合物共发现9个化合物(Tetrahedron vol.51，No.43，pp.11731-11736，1995；Phytochemistry，vol.42.No.3，pp.709-712，1996；Phytochemistry，vol.43.No.3，pp.581-583，1996)，但巴豆酰基取代在C₂₀位的化合物，迄今为止尚未有相关的文献或专利报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的楝咔比啉的衍生物。

本发明的另一个目的是提供该衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供该衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备治疗白血病药物中的应用。

本发明提供了一种式(I)的化合物，中文名1，3-二乙酰基-11-甲氧基-20-巴豆酰基楝咔比啉，英文名1，3-diacetyl-11-methoxy-20-tigloylmeliacarpinin，分子式(MF)：C₃₇H₄₈O₁₅，分子量：732，形状：白色胶状固体，ESI-MS(m/z)：755[M+Na]⁺，771[M+K]⁺。¹H-NMR、¹³C-NMR的数据见表1和表2。目前，楝咔比啉类化合物共发现9个化合物(Tetrahedron vol.51，No.43，pp.11731-11736，1995；Phytochemistry，vol.42.No.3，pp.709-712，1996；Phytochemistry，vol.43.No.3，pp.581-583，1996)，本化合物是唯一的巴豆酰基取代在C₂₀位的化合物。该化合物溶解度较好，易溶于甲醇、甲醇水溶液。

表1.式(I)化合物的¹H-NMR数据(400MHz，CD₃OD)