[发明专利]高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种难溶性药物高效口服缓释制剂的制备方法，特别是一种高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

缓/控释制剂(sustained/controlled release preparations)具有降低血浓峰谷现象，减少用药次数和毒副作用，提高病人顺应性等优点，临床应用日益广泛。制备缓/控释制剂通常需要先将药物溶解，再加入缓/控释辅料，采用适当的工艺制成缓/控释制剂。水溶性药物因水中易溶解，易于制成缓/控释制剂，目前上市的品种较多。对于水难溶性药物，若利用常规的缓/控释技术制备缓释制剂，因药物溶解度小，溶出少，体内药物浓度低，难以维持治疗浓度，通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度，再以增溶后的物料为原料，制备缓/控释制剂，即先增溶再缓释。

难溶性药物的增溶技术主要包括：固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶、微乳增溶等。难溶性药物缓/控释制剂因释药机理的不同可分为：骨架型制剂、渗透泵型制剂、膜控型缓释制剂、缓释环糊精包合物、缓释固体分散体等类型。固体分散技术(solid dispersion，SD)是提高难溶性药物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制备缓/控释制剂的显著优点在于：既可直接制备，又可以先制成速释型SD，再以速释型SD为原料，选用缓/控释材料制备缓/控释制剂〔参见：胡道得，裴元英，毛丹卓。固体分散技术在缓控释制剂中的应用。中国医药工业杂志，2002，33(5)：252；侯鹏，潘卫三，吴学明。固体分散技术在药剂学中的研究进展。中国新药杂志，2003，12(4)：245；Zhen-ping Wei，Shi-rui Mao，Dian-zhou Bi，et al.Dissolution improvement of cisaprideby solid dispersion with HPMC.Journal of Chinese Pharmaceutical Science，2004，13(4)：254；〕。凝胶骨架型缓释技术的显著优点在于制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程中影响因素少，重现性好，易于工业化生产。

水飞蓟宾(Silybin，SLB)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianus)果实中提取分离得到的黄酮类化合物，因其具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病都有不同程度的治疗作用，现已成理想的肝损伤修复药物，临床上广泛用于治疗急慢性肝炎、肝纤维化和早期肝硬化等肝病[参见：Flora K，Hahn M，Rahn H，et al.Milk thisle(silybum marianum)for the therapy of live disease.Am JGastroenterol，1998，93(13)：139.]。由于SLB难溶于水，现有普通片剂、胶囊制剂的缺点在于口服生物利用度低，体内消除速度快，有效血药浓度维持时间短，患者日服用次数较多。若将其制成高效口服缓释制剂，可在较长时间内维持有效血药浓度，减少用药次数，提高生物利用度。中国专利申请(申请号：200310105255.6)公开了一种“水飞蓟宾长效制剂及其制备方法”，该发明所述的药物实际仅限于水溶性的水飞蓟宾葡甲胺盐，并非水难溶性的水飞蓟宾；所述的制备方法实际仅适用于水溶性药物缓释制剂的制备；该发明未提供有关体内测定结果，以证明用药次数减少、生物利用度显著提高等有益效果。

发明内容：

本发明选用水溶性载体材料聚维酮(PVP)，采用溶剂法制备水飞蓟宾(SLB)速释固体分散体，利用固体分散技术改善难溶性药物SLB的溶解度；再以SLB速释固体分散体为原料，选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素(HPMC)，采用湿法制粒制备水凝胶骨架型缓释制剂；为了防止因载体材料PVP吸湿影响缓释制剂稳定性，采用包衣技术将缓释制剂制成包衣片，提高制剂的稳定性。本发明基于先速释后缓释的“双释药”机理，提供了一种释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的高效口服水飞蓟宾缓释制剂。

本发明的技术方案如下：

一种高效口服水飞蓟宾(SLB)缓释制剂，它主要由以下质量组分组成：

水飞蓟宾                 1份；            聚维酮-K30            1.5-2.5份；

羟丙甲纤维素4000cPa·s   0.23-0.58份；    低取代羟丙基纤维素    0.46-1.38份。