[发明专利]一种硫酸头孢匹罗的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸头孢匹罗的制备方法，属于药物合成领域。

技术背景

头孢匹罗为第四代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效。对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似，对很多耐抗生素的病原菌均有良好疗效，是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式。其化学名为：1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶硫酸盐。结构式如下：

关于头孢匹罗的制备方法，国内外有不少报道，如GB2098216采用的方法是把头孢噻肟与2，3-环戊烯吡啶在碱性条件下长时间反应，然后经两次柱层析和两次冻干过程得到头孢匹罗内盐，最后再与硫酸成盐得到产品。这种方法反应时间长，操作繁琐，而且对设备要求也比较高。

另外一种方法是先制得头孢匹罗氢碘酸盐，然后再转化为硫酸盐。这是目前研究最多的一种方法。在这种方法中一个关键的步骤是如何把头孢匹罗氢碘酸盐转化为硫酸盐，目前关于这方面的专利及文献报道比较多。如韩国专利KR9704047采用的是用碘酸钠、过氧化氢等氧化剂把氢碘酸盐中的碘离子氧化而除去的方法。但这种方法在氧化过程中难以控制条件，产品很容易被氧化。另外的方法是使用离子交换树脂除掉其中的碘离子，如美国专利US4609653提到了用固态树脂Amberlite IRA 93或液态树脂Amberlite LA-2来处理头孢匹罗氢碘酸盐，而中国专利CN1587267将头孢匹罗二碘化氢盐使用711型强碱性阴离子交换树脂除去其中的碘离子、并用甲苯与水作溶剂、硫酸酸化、再加入乙醇析出结晶的方法制备硫酸头孢匹罗。这些方法的共同特点是在处理过程中需要使用大量的有毒溶剂甲苯，使得三废处理变得比较困难，而且环境污染非常大。

发明内容

本发明的目的是去除现有溶剂体系中的有毒溶剂甲苯，提供一种简便易行的硫酸头孢匹罗的制备方法。

本发明的技术方案是将头孢匹罗氢碘酸盐用碱性阴离子交换树脂在水作溶剂下处理得到头孢匹罗，然后与充足量的硫酸成盐，加入乙醇析出结晶，得硫酸头孢匹罗。反应方程式如下：

以头孢匹罗氢碘酸盐质量计，头孢匹罗氢碘酸盐与碱性阴离子交换树脂的质量体积比是1∶1.5～5.0。

碱性阴离子交换树脂选用强碱性阴离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂。

强碱性阴离子交换树脂选用型号是201×2、201×8、202×7、D261、D280、D284、D290、D296、D201GF、201×7、D201、D262。

弱碱性阴离子交换树脂选用型号是D301R、D301G、D370、D371、D380、D382、D392。

以头孢匹罗氢碘酸盐质量计，水作为溶剂，二者的重量比为1∶1.5～4.0。

所用硫酸是与头孢匹罗全部成盐的量，控制PH值等于1.0～1.5。

用乙醇析出结晶的温度控制在5℃以下。

本发明操作简单，得到的产品质量较好，收率较高，而且避免了使用毒性较大的溶剂如甲苯，减少了三废污染。

具体实施方式

在以下实施例中为了除去树脂中所含低聚物、有机物及有害离子，以保证树脂的活性，需要用水及酸碱对其进行预处理并经再生后使用。

产品质量通过高效液相色谱法测定有关物质来控制。方法如下：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸铵溶液-乙腈(8∶1)混合，用三乙胺调pH至3.3～3.5为流动相，检测波长为270nm。

供试品溶液的制备取头孢匹罗供试品适量，加流动相配成0.5mg/ml的溶液，即得。

对照品溶液的制备取头孢匹罗对照品适量，加流动相配成0.005mg/ml的溶液，即得。

测定法：分别取供试品溶液及对照品溶液各10μl注入液相色谱仪中，测定并记录峰面积，按外标法计算供试品中有关杂质的含量。

实施例1