[发明专利]一种脂质体药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体药物及其制备方法，特别是涉及米托蒽醌的脂质体制剂及其制备方法。

技术背景

脂质体可以作为许多药物的载体。作为抗肿瘤药物(尤其是化疗药物)的载体，它可以减少药物在正常组织的分布，增加药物在肿瘤组织的蓄积量，从而改善药物的治疗指数。脂质体之所以可以被动的靶向肿瘤，跟肿瘤的生理特点有关。肿瘤由于快速生长，其血管间隙可以达到100-780nm，正常血管内皮细胞之间的间隙通常在2nm左右。因此，如果脂质体可以在血液中较长时间的循环，并且脂质体的粒度＜200nm，它就可以被动的聚集在肿瘤区。这是因为：静脉注射给药后，小粒度的脂质体在血液循环的过程中，无法进入正常组织，但是却可以有效的穿透肿瘤区的血管，到达治疗部位。

但是，要想真正的实现脂质体的治疗优势是不容易的。必须满足以下四点要求：1)药物能够以有效的包封效率和足够的载药量包封在脂质体内。2)在体外贮存期内，药物不会从脂质体中释放出来。3)脂质体药物在血液循环的过程中，药物不会发生显著的渗漏。4)当脂质体聚集在肿瘤区以后，药物能够有效地释放，从而发挥药物的治疗作用。就目前的脂质体技术看，已经较好地解决了前三个问题，从而使脂质体药物在体内的合理释放成为研究重点和难点。如何有效的控制某些脂质体药物在靶向肿瘤区后合理的释药，是开发脂质体药物时必须解决的一个技术问题。这对于某些药物尤为重要，如米托蒽醌。

加拿大的脂质体研究小组，使用氢化大豆卵磷脂(HSPC)和胆固醇作为磷脂双层，300mM的柠檬酸梯度进行载药，脂质体的粒度在100nm左右，结果发现制备得到的脂质体的抗肿瘤效应不如游离的米托蒽醌。为了改变脂质体的治疗效果，最终他们把磷脂双层的组成改为双肉豆寇酸卵磷脂(DMPC)和胆固醇，得到了治疗指数改善的处方。但是由于DMPC的相转变温度在21度左右，在储存期内药物的渗漏有可能增加，处方会不稳定。(Liposomal formulations ofmitoxantrone，US5,858,397。)

美国的Neopharm公司则使用另外一种技术开发米托蒽醌脂质体。他们在磷脂的双分子层中添加荷负电的心磷脂。由于心磷脂可以和米托蒽醌强烈相互作用，因此米托蒽醌可以通过被动载药的方式被插入磷脂双分子层中。此种技术和主动载药技术有差别。使用主动载药技术，药物将以沉淀的形式沉积在脂质体的内水相中。该公司的产品经过一期的临床研究发现。脂质体药物和游离药物相比，可以增加偶发性感染的几率。出于安全性的考虑，该产品被停止研发。(米托蒽醌的脂质体制剂，CN01817424.8)。

中国的常州太平洋药物研究所也就米托蒽醌脂质体申请了一项专利。该专利申请中使用了传统的pH值梯度法进行载药。申请保护的是一个特定比例的处方。但是根据作者的检索。早在上个世纪90年代左右，pH梯度法的发明人(Cullis)等人就使用柠檬酸梯度法进行载药。而且此专利的申请人可能误认为只要将抗癌药物制成脂质体制剂就可以得到毒性降低、疗效改善的脂质体制剂。所以在他们的专利申请中，并没有考虑到磷脂组成、内水相缓冲盐种类、脂质体粒度、药脂比等因素对脂质体的疗效和毒性的影响。而且该专利中所提到的使用薄膜分散法制备脂质体是一个不具有产业化前景的技术路线。(米托蒽醌或盐酸米托蒽醌脂质体注射剂及其制备工艺，CN200410041612.1)。

四川大学华西药学院的张志荣等人也曾研究过米托蒽醌脂质体制剂。他们使用的磷脂为相转变温度为0度左右的大豆磷脂酰胆碱(其商品名为EPIKURON 200)，粒度约为60nm左右。此研究学者只进行了药代动力学的研究，没有进一步研究所获得的脂质体制剂的毒性和疗效。参考文献：(米托蒽醌长循环脂质体的制备及药代动力学的研究，张志荣、于波涛、段逸松，药学学报，2002 Vol.37 No.6；硫酸铵梯度法制备米托蒽醌长循环脂质体，张志荣、于波涛、段逸松、黄园，中国药学杂志，2002 Vol.37 No.12；米托蒽醌脂质体制备工艺的研究，DUAN Yi-song，华西药学杂志，2001 Vol.16 No.02)。

以上的研究中，通常将脂质体的粒度控制在80～150nm之间，因为脂质体学界有一个共识，认为100nm左右的处方有最好的靶向效率。可是如前所述，仅有最优的靶向效率是不足够的，药物必须能够有效地从脂质体中释放出来，才能够发挥作用。

发明内容