[发明专利]稳定的桂哌齐特水溶性盐

说明书

1技术领域

本发明属于医药技术领域，提供了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐，并提供了其制备方法和用途。

2背景技术

心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是当今医务工作者面临的重要课题。

桂哌齐特，英文名为Cinepazide，化学名为(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶，结构式如下所示。马来酸桂哌齐特是一种具有多种药物作用的新药，疗效确切、不良反应小，最先在法国上市，由法国迪朗药厂生产，并在欧洲、日本等发达国家广泛应用。具有扩张脑血管和促进神经细胞营养代谢的双重作用，近两年在国内已开始应用于心脑血管疾病的治疗。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环；可通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。临床可用于下列疾病的治疗：脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗；外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。

目前上市的为马来酸桂哌齐特注射液，贮藏时需遮光、密闭保存，限制了其临床应用。

3发明内容

本发明的目的在于提供一种优于桂哌齐特马来酸盐的水溶性盐，使其光稳定性提高。

经过发明人大量的创造性劳动，提供了桂哌齐特的盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，经实验证实，这三种盐与上市的马来酸盐相比，其原料的光稳定性均有了显著的提高，而且盐酸盐的水溶性有显著提高。

本发明的具体技术方案如下：

本发明提供了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐，尤其为盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，其分子式中桂哌齐特与盐酸、磷酸或硫酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶5，优选为1∶1、1∶2或1∶3，最佳为1∶1。

本发明还提供了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法，成本低廉，工艺简单，特别适合于工业化生产。

桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法为：将桂哌齐特溶于溶剂中，滴加酸，静置成盐，析晶，得粗品。其中，桂哌齐特与酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶5；所用溶剂为低级醇、酮、酯的含水有机溶剂或有机溶剂，成盐最好于低温或常温下静置0.5～10h。还可将粗品重结晶，得精制品。所有操作均应避光进行。

下面提供了桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐和硫酸盐的制备方法及其产物：

桂哌齐特盐酸盐的制备：取桂哌齐特，投入反应瓶中，然后加入乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加盐酸/乙醇，滴加完毕后搅拌，静置，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色磷酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到乙醇/水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末。

桂哌齐特与盐酸的摩尔配比大约为1∶1、1∶2或1∶3时，分别得到下列桂哌齐特盐酸盐：

桂哌齐特盐酸盐(C₂₂H₃₁N₃O₅·HCl)，结构式如下：

桂哌齐特盐酸盐(C₂₂H₃₁N₃O₅·2HCl)，结构式如下：

桂哌齐特盐酸盐(C₂₂H₃₁N₃O₅·3HCl)，结构式如下：

桂哌齐特磷酸盐的制备：取桂哌齐特，投入反应瓶中，然后加入乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加磷酸/乙醇，滴加完毕后搅拌，静置，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色桂哌齐特磷酸盐粗品。将粗品加入到乙醇/水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末。

桂哌齐特与磷酸的摩尔配比大约为1∶1、1∶2或1∶3时，分别得到下列桂哌齐特磷酸盐：

桂哌齐特磷酸盐(C₂₂H₃₁N₃O₅·H₃PO₄)，结构式如下：