[发明专利]一种阿德福韦酯的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种抗乙肝药物阿德福韦酯的合成方法。

背景技术：

阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，通过抑制病毒DNA聚合酶和冷子管转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用，为开环核苷类逆转录酶抑制剂，是阿德福韦(PMEA)的前体药物，生物利用度较阿德福韦大，阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制开发，2002年9月20日经美国FDA批准首次上市，英文名Adefovir Dipivoxil，商品名Hepsera，化学名：9-{2-[双(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌呤，结构式如下：

其分子式：C₂₀H₃₂N₅O₈P；分子量：501.48。用于治疗成人慢性乙型肝炎，疗效确切，不良反应少而轻微。

文献报道的合成阿德福韦“9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤”(PMEA)的工艺路线有如下几种：

合成方法1

以乙酰氯(III)为原料，在氯化锌催化下与1，3-二氧五环(IV)反应得2-乙酰氧基-1-氯甲氧基物(V)，V与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应得(2-乙酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯(VI)，VI经酸性水解、柱层析分离得(2-羟乙氧基)甲基膦酸二乙酯VII，VII与对甲苯磺酰氯/Et₃N或CBr₄/Ph₃P、CCl₄/Ph₃P反应分别得(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯(VIII)、(2-溴乙氧基)甲基膦酸二乙酯(IX)、(2-氯乙氧基)甲基膦酸二乙酯(4)，VIII和IX在NaH催化下与腺嘌呤(5)缩合得PMEA-二乙酯(6)，再经TMSBr水解得PMEA(7)，4按合成方法1得(7)。

该方法由乙酰氯(III)与1，3-二氧五环(IV)反应得2-乙酰氧基-1-氯甲氧基物(V)，再经Arbuzov反应、酸性水解、溴代(或氯代、对甲苯磺酰化)4步反应得侧链(IX)、(4)和(VIII)，再与腺嘌呤(5)在碱性件下缩合、TMSBr水解得PMEA(7)，合成路线长、收率低，且酸性水解产物及卤代(或磺酰化)反应产物均需柱层析分离纯化，工艺复杂，操作繁琐。

合成方法2

2-乙酰氧基-1-氯甲基物(V)与亚磷酸三异丙酯经Arbuzov反应得(2-乙酰氧基乙氧基)甲基膦酸二异丙酯(X)，X也可由乙酰溴(XI)与1，3-二氧五环(IV)反应得2-乙酰氧基-1-溴甲基物(XII)，再与亚磷酸三异丙酯经Arbuzov反应制得。X经酸性水解、甲磺酰化得(2-甲磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二异丙酯(XIV)，XIV在DMF中经Cs₂CO₃催化与腺嘌呤(5)缩合得PMEA-二异丙酯(II)，II经水解得(7)。该方法合成路线较长，(XIV)与腺嘌呤(5)缩合，使用大量昂贵的Cs₂CO₃作催化剂，且产品中金属铯不易完全除去。

合成方法3

以乙酰溴(XI)为原料，与多聚甲醛(2)反应得乙酸溴甲酯(XV)，XV在苯中经NaH催化与HP(O)(OEt)₂反应得乙酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVI)，XVI经乙醇钠水解、酸化得羟甲基膦酸二乙酯(XVII)，XVII与对甲苯磺酰氯在乙醚中反应得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVIII)。腺嘌呤(5)在DMF中经氢氧化钠催化与碳酸亚乙酯(XIX)反应得N⁹-(2-羟乙基)腺嘌吟(XX)，XVIII与XX在DMF中经NaH或NaOt-Bu催化缩合得PMEA-二乙酯(6)，再水解得PMEA(7)。该方法乙酸溴甲酯(XV)与缩合得乙酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVI)需用NaH及一类溶剂苯，反应条件苛刻，且毒性较大。

合成方法4