[发明专利]聚乙二醇衍生化磷脂包载的长春瑞滨纳米胶束制剂

说明书

技术领域

本发明涉及可静脉注射的长春瑞滨纳米胶束制剂及其制备方法。

背景技术

长春花生物碱类抗肿瘤药物是一类有效的广谱的重要抗肿瘤药物，临床上广泛用于治疗各种癌症，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌及多种其他实体瘤。这类抗肿瘤药物主要包括：长春碱(Vinbastine，VLB)、长春新碱(Vincristine，VCR)、长春地辛(Vindesine，VDS)、长春瑞滨(Vinorelbine，VNR)。然而，像其他细胞毒抗肿瘤药物一样，这类药物缺乏对肿瘤组织的选择性，存在着严重的剂量依赖性急性毒性，临床上表现为：恶心、呕吐、脱发、血管刺激性。更为严重的是：骨髓抑制和神经毒性强，反复用药，导致严重的并发症。长春花生物碱类抗肿瘤药物的毒副作用严重地限制了其长期重复用于临床上肿瘤的治疗。

改变长春花生物碱类抗肿瘤药物的组织分布和提高其对肿瘤组织的选择性可显著降低毒性。长春花生物碱类抗肿瘤药物的脂质体制剂可降低药物毒副作用，增加药物在肿瘤组织的分布，从而减轻剂量依赖的急性毒性，正在进行临床试验，治疗各种类型的癌症，且取得了较好的临床效果。另外，在我国已获国家药监局批准的脂质体产品有两性霉素脂质体、紫衫醇脂质体。但是长春花生物碱类抗肿瘤药物脂质体也存在着诸多缺点。如：药物被包封在内水相，药物很快从脂质体中释放出来，导致制剂不稳定；脂质体的最小极限粒径为50nm，脂质体进入细胞往往是通过融合和内吞的机制完成的，通常药物经脂质体包裹后细胞毒作用较游离的药物弱；脂质体的制备过程复杂，需要多种脂质成分的复合(至少两种脂质成分)，粒径控制需要特殊的设备和装置；储存过程中易絮凝等。

在水中、当双亲性分子的浓度超过临界胶束浓度时可自发地聚集形成胶束，利用这一性质，将药物包载于胶束的疏水核中。药物的胶束制剂早已被用于临床治疗实践中，如去氧胆酸钠用于两性霉素B的增溶等。Kun等发表了题为“聚合物胶束：一种新型的药物载体”的文章，综述了胶束作为药物载体方面的应用(Adv.Drug.Del.Rev.，21：107-116，1976)。最近，聚合物胶束作为一种缓释、靶向、长循环的药物载体，引起了人们的极大关注，并成为给药系统研究的焦点。Yokoyama et al采用能形成胶束的聚合物包载抗肿瘤药物，研究了其抗实体瘤的的活性和细胞毒性，以及它在血液中长循环的特性(Cancerres.51：3229-3236(1991)。聚乙二醇-磷脂修饰的脂质体在动物以及人体中业已证明具有长循环的特点，并被安全地用于临床治疗(Gregoriadis，G..TIBTECH，13：527-537，1995)。用聚乙二醇-磷脂胶束作为难溶性药物的载体已被研究者进行了较为详尽的综述(Torchilin，V.P.J.controlled Release，73：137-172)。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种在生理条件下可以稳定存在的水溶性聚合物。由于它的空间结构可以阻止血浆蛋白的靠近，已广泛的应用于改变磷脂、蛋白类药物性质。在微粒给药系统方面，PEG能够在微粒的表面形成亲水性保护层，防止微粒聚集，避免被体内的网状内皮系统识别、吞噬，从而延长药物在血液循环中的保留时间，达到长循环的目的。

基于PEG衍生化磷脂制备的纳米胶束不仅具有一般纳米微粒的优点：粒径小，基本在10nm～30nm之间，是一种动力学稳定的体系，一方面避免了其他微粒给药系统例如脂质体，易于聚集成团的缺点；另一方面更易于深入病变部位，改善药物分布，提高药物的肿瘤组织靶向性。

发明内容

本发明的目的在于提供可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物(长春瑞滨)的纳米胶束制剂，它是一种动力学稳定的体系，具有良好的稳定性，并在体内具有靶向作用，能增加药物在肿瘤组织的分布，从而提高疗效、降低毒性。

本发明的另一个目的是提供可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物(长春瑞滨)的纳米胶束制剂的制备方法。

本发明提供可静脉注射的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂，其含有治疗有效量的长春花生物碱类抗肿瘤药物(长春瑞滨)、聚乙二醇衍生化磷脂、以及药学上可接受的辅剂。

本发明的主要内容是利用聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂为主要辅料，采用适当的制剂学手段制备成长春花生物碱类抗肿瘤药物(长春瑞滨)纳米胶束制剂。

发明详述