[发明专利]用于血管生成治疗的小肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及小肽及其应用，具体地，涉及可用于治疗血管生成性疾病的小肽，还涉及编码这些小肽的多核苷酸、含有该多核苷酸的载体和细胞，以及利用这些肽、多核苷酸、载体或细胞来治疗血管生成性疾病的方法和药物组合物。

背景技术

肿瘤是危害人类健康的顽症之一，目前治疗肿瘤的方法有多种，基于血管生成与肿瘤生长和转移的关系而发展起来的抗血管生成疗法是一种较为看好的方法，成为治疗癌症的新希望。早在20世纪70年代，Folkman就提出：血管生成是肿瘤恶性转化、生长和转移的生物基础与重要环节，并提出血管发生的抑制剂可能会成为一种新型的、有价值的肿瘤治疗手段。没有新生血管生成的恶性肿瘤往往处于半休眠状态，局限于原发部位，生长缓慢且不会太大。体积超过2mm³～3mm³的肿瘤不仅需要新生血管维持营养供给和排泄代谢产物，还需要其提供有利于转移的通道。随着肿瘤细胞的不断增殖，瘤块体积的不断扩大，瘤体的微循环改变，刺激肿瘤细胞和宿主细胞产生刺激血管生成的因子，并下调抑制血管生成的因子的产生，打破二者在肿瘤组织局部的平衡，启动血管生成，构成肿瘤迅速增殖的前提条件。一旦新生血管形成，肿瘤会呈对数般地生长，同时大量肿瘤细胞借助脉管向远处转移，对患者的病情及预后极为不利。有证据表明，运用药物抑制肿瘤及肿瘤边缘新生血管的生成可明显提高患者的五年生存率。

根据对肿瘤血管生成的多年研究，O’Reilly与Folkman等认为在肿瘤患者或荷瘤动物血清中必然同时存在着刺激血管生成的因子与抑制血管生成的因子。这些内源性血管生成刺激因子和抑制因子通过自分泌或旁分泌等方式直接作用于血管内皮细胞，影响其增殖、迁移和形成管状结构，二者间的平衡直接决定了肿瘤血管的启动和发展方向，因此是调节肿瘤血管的最重要的因素。其中内源性肿瘤血管生成抑制因子是人体内源性蛋白的一部分，在控制肿瘤的生长和转移过程中发挥重要的作用，有着较好的抗癌前景。与其他抗肿瘤药物相比，内源性肿瘤血管生成抑制因子作为药物具有许多优势：(1)治疗发生时，血管形成已被启动，故内源性肿瘤血管生成抑制因子治疗具有良好的特异性；(2)实体瘤生长和转移均需依赖血管生成，因而具有广谱性；(3)血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高；(4)内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性；(5)反复用药不会引起耐药性，无细胞毒药物的巨大毒副作用。如内源性抗血管生成物质(endostatin)在我国也已成功上市。许多内源性抗血管生成制剂如angiostatin等也已处于不同的临床试验中。可见其作为候选肿瘤治疗药物具有较好的前景。

但是上述内源性抗血管生成蛋白，因其分子量较大，活性低，合成不方便，通过纯化得到的制剂存在较弱的免疫原性，长时间用药可引起耐药反应。近年来内源性抗肿瘤小肽药物的研究发展迅猛。内源性抗肿瘤小肽药物较传统抗肿瘤药物具有明显的优势，其作为信使分子针对肿瘤细胞生长发育的不同环节特异性杀伤或抑制肿瘤细胞，另外小肽分子小，活性高，易于合成，而且无免疫源性，结构简单，功能明确而特异，毒副作用小，作为药物较为安全。因此，近年来，以内源性小肽为对象的抗肿瘤药物研制与开发愈来愈受到重视。

由此可见，内源性抗肿瘤血管生成抑制小肽作为候选药物用于治疗肿瘤以及预防肿瘤术后复发及转移具有极大的发展潜力。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种小肽或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供含有本发明的小肽的肽或其药学上可接受的盐在制备治疗血管生成性疾病的药物中的应用。

本发明的另一目的是提供一种融合蛋白，其含有本发明的小肽。

本发明的另一目的是提供编码本发明的小肽的多核苷酸。

本发明的目的是提供一种药物组合物，其含有本发明的小肽或其药学上可接受的盐；或本发明的融合蛋白；或本发明的多核苷酸；以及药物可接受的载体或赋形剂。

本发明的另一目的是提供含有本发明的多核苷酸的质粒或病毒载体。

本发明的另一目的是提供含有本发明的多核苷酸或载体的细胞。

本发明的另一目的是提供一种治疗血管生成性疾病的方法。