[发明专利]一种亲脂性药物固体分散体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种亲脂性药物固体分散体的制备方法。

背景技术：

难溶性药物的溶出是其口服吸收的限制步骤。对于吸收好而溶解性差的药物，由于药物溶解缓慢、溶解量低，导致药物口服后吸收差，个体差异显著。增加溶出速率可提高难溶性药物的口服生物利用度。固体分散是20世纪60年代初由Sekiguchi首先提出的一种新技术，即通过引入无生理活性的水溶性载体，经一定的制备工艺将药物高度分散于载体材料中。药物在载体材料中以分子态、微晶态或胶晶态形式存在，由于载体材料增加了药物在水性介质中的可湿性，增大了药物表面积，并且，大多数情况下，药物以高能状态无定形形式分散于载体中，从而提高了药物溶解度，加快了药物溶出速率。另外，由于载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和味道，使液体药物固体化。

固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法三种。熔融法系将药物与载体混匀，水浴或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却固化。然而，有些药物和载体不相容，在熔融或冷却过程中容易产生相分离。有时药物与载体材料即使熔融态下混溶，但在冷却过程中又会分离为两相，导致药物结晶。而且不耐热的药物和载体不适宜用此法制备固体分散体。溶剂法，即将药物和载体同时溶于有机溶剂，溶剂除去后得到固体分散体。由于制备固体分散体的药物通常为疏水性，而载体材料为亲水性，共用溶剂的选择非常困难。用水作溶剂得到的溶液药物浓度低，溶剂用量大，除去溶剂消耗能源高，不切实际。如果在水溶液中加入助溶剂，如吐温80或环糊精等虽然可以提高药物溶解度，然而加入过多的助溶剂，不仅影响产品的质量，而且很多助溶剂有毒性。有机溶剂如氯仿、二氯甲烷等虽然可以溶解个别的载体如聚乙烯吡咯烷酮，但在真空干燥或喷雾干燥除去溶剂过程中药物与载体容易相分离，且有机溶剂成本高，难以除尽，且不利人体健康。溶剂熔融法是将药物用有机溶剂溶解，然后把药物溶液加入熔融的载体材料中，混合均匀，除去有机溶剂，固化。以上的这几种制备方法，其加热速率、控温方式、冷却固化方法、冷却速率、粉碎方法等均对产品的性质、药物的分散状态、粒径有影响，往往导致药物在介质中溶出速率不同，因而在生产中质量很难控制。近年来，有些学者采用超临界CO₂溶解药物和载体制备固体分散体，但是由于许多药物在超临界CO₂中溶解性能差，容易出现再结晶。于是，人们想到采用共溶剂系统溶解药物和载体，如水-乙醇，二氯甲烷-乙醇，但是在除去溶剂过程中，药物经常会发生结晶现象。固体分散体技术虽然能有效地提高药物的水溶解度和溶出速率，但由于制备方法局限，重现性差，很多技术工艺只适于实验室制备，不适合于放大生产，所以它的实际应用受到限制，已上市的固体分散体产品很少。因此，开发新的制备难溶性药物固体分散体的简单，经济，容易工业化的制备技术显得尤为必要。

叔丁醇蒸汽压高(26.8mmHg 20℃)、熔点高(24℃)，因而适合于冷冻干燥。叔丁醇的高蒸汽压使其在冻干过程中能够除去完全。由于叔丁醇的高熔点及自身的晶态，在冷冻过程中，水形成了针状的结晶，大大增加了表面积(增加13倍)，这有利于快速干燥除去溶剂，在干燥过程中叔丁醇升华除去带走热量，降低了样品温度，保证了样品保持低温而低于坍塌温度。加入叔丁醇使样品在冻干过程中表面阻力减小，进一步加速了升华速率，减少了冷冻干燥时间。

一些药物在叔丁醇-水共溶剂系统中的稳定性明显提高，如采用叔丁醇-水共溶剂体系制备的前列腺素E₁冻干粉的稳定性较原药大大提高。目前对叔丁醇-水共溶剂系统的研究已涉及脂质体和固体纳米粒等技术领域。

发明内容：

本发明的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种新的亲脂性药物的固体分散体的制备方法。以解决亲脂性药物水溶性差、不稳定，制备固体分散体中所面临的难题。

本发明的亲脂性药物固体分散体制备是在叔丁醇-水共溶剂体系中进行的，工艺过程包括以下步骤：将亲脂性药物溶于叔丁醇，水溶性载体材料溶于水相，然后将两溶液以适合的比例混匀，得到含有药物和载体材料的溶液，经0.22um微孔滤膜过滤除菌、冷冻干燥，得到亲脂性药物固体分散体的冻干粉。

叔丁醇的加入量要求至少能够完全溶解亲脂性的药物，水的加入量也要求至少能够完全溶解水溶性载体材料。

亲脂性药物是指按照《中国药典》2005版凡例规定的室温下在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。