[发明专利]含稳定的丙酮酸钠的水溶液及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地涉及含丙酮酸钠的医用水溶液。

背景技术

丙酮酸根(Pyruvate，Pyr)是人和动植物体内的正常成份，是生物的基本代谢：糖酵解的产物并处于三大物质(糖，脂肪和蛋白质)代谢的回合处：三羧酸循环(Tricarboxylic Acid Cycle，TCA cycle)的关键点。近数十年来，大量动物体内外试验和少量临床试验强烈表明丙酮酸钠(Sod Pyruvate，NaPyr)显著的多细胞和多器官功能保护作用，特别是对重要器官：心脏、肝脏、脑和肾的缺血/再灌注损伤，并无毒性副作用(Am J Physial281：H854-64，2001；Lancet 353：1321-3，1999)。

此外，最近的研究还强烈表明NaPyr应是目前最佳的纠正严重代谢性酸中毒的缓冲剂，所谓的严重代谢性酸中毒是在严重的酸中毒(pHa≤7.10)中占绝大多数(＞90％)的A型(缺氧型)乳酸性酸中毒，糖尿病性酮症酸中毒和伴心脏骤停的高碳酸血症等临床危急症候群，目前世界上没有理想的缓冲液用于该领域。众多动物体内外试验说明NaPyr对改善细胞内外的酸中毒有特殊功效，引人关注的是即使在细胞缺氧条件下也起重要作用，尤其适用于上述所有的重症酸中毒。更有意义的是它同时对导致以上危急病症的原发病器官功能不全直接发挥治疗作用，而不仅仅只是缓冲剂而已，绝不同于已沿用近半个多世纪的乳酸钠和更久的重碳酸钠(二者都不适用于上述的重症酸中毒，还带来毒性反应)(AmJ Nephrol 25：55-63，2005；Cryobiology 46：295-300，2003)。

在临床上，Pyr似乎是一种潜在的良药，尤其在重症监护和透析领域，但是，当今公认的概念是“丙酮酸或丙酮酸钠的水溶液在常温下是很不稳定的”，因为酮基在化学性质上是不稳定的，它在常温下会经非酶催化反应自发进行羟醛缩合聚合反应(Aldo1-like condensation)，产生二聚体(4-羟基-4-甲基-2-酮戊二酸，简称对-丙酮酸盐)和其它聚合衍生物。聚合物具细胞毒性，是线粒体中TCA循环的酶类和乳酸脱氢酶(LDH)的抑制剂。最具权威的实验报告是20年前美国国家标准局分析化学中心的结论：经高效液相色谱(HPLC)和核磁共振(NMR)测定，“NaPyr水溶液在pH＞6.0，22℃的条件下不稳定”：经测定，常温下，高浓度3.0M(3000mM)的单纯NaPyr水溶液在pH7.3，24小时后，二聚体含量可达9.1％；48小时达18.4％(Anal Chem 58：2504-10，1986)。所以认为必须新鲜配制并尽快使用所配制的含NaPyr的灌输溶液。US专利号20050058724中指出丙酮酸阴离子在水溶液中不能用于人体治疗性液体中。有的研究指出，低温下(4-8℃)0.1MHCl或0.1MNaCl可稳定NaPyr水溶液，但并未显示室温或高温(如40℃)下，不同浓度的HCl或NaCl对NaPyr稳定性的影响，而室温或高温是临床使用，或生产、储存中经常会面临的。因此，世界上还没有一家药业公司能生产含Pyr的水溶液，包括用于静脉和透析的溶液。除了一些临床试验，NaPyr水溶液从未常规地用于临床。