[发明专利]盐酸坦洛新双层渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种治疗前列腺增生所致的异常排尿症状，如尿频、夜尿增多、排尿困难等的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

良性前列腺增生(Benign Prostate Hyperplasia，BPH)是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生。腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，临床表现为尿急、尿频、尿液残留，常导致尿道感染、尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾功能衰竭。资料显示，良性前列腺增生症在40岁以前低的发病率很低，50岁者占40％，80岁者近90％，90岁时几乎100％患有该病。因此，良性前列腺增生症是国内、外老年男性的常见疾病之一，极大地降低了患者的生活质量。

盐酸坦洛新是由日本山之内制药株式会研制的第三代的α肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生症(US4731478，EP34432)，于1993年在日本首次上市。目前，已上市的盐酸坦洛新制剂为缓释胶囊，服用时易受食物影响，在空腹和进食条件下服用时人体药动学参数会有较大的差异性。盐酸坦洛新缓释胶囊的产品说明中显示：在空腹条件下，Tmax为4-5小时，而在进食条件下，Tmax为6-7小时，与进食条件相比，在空腹条件下服用胶囊剂导致生物利用度(AUC)提高30％、峰浓度(Cmax)提高40％-70％。已上市的缓释胶囊餐后服用时，坦洛新达到的最大血浆浓度较低，且达峰时间较迟。由于市售坦洛新胶囊的食物效应，空腹时(没有进餐的情况下)服用胶囊的患者可能会产生如下副作用：头晕、鼻炎和/或异常射精。因此，有必要研制一种新型的坦洛新制剂，以避免或减小食物效应，使用药安全性增加，即在空腹条件下服用，也可降低副作用。

近来，欧洲新近上市了盐酸坦洛新凝胶骨架型控释片(Omnic OCAS)，临床结果显示其克服了缓释胶囊具有明显食物效应的缺点。该制剂可以在胃肠道上端迅速吸水使凝胶材料迅速完全的水化，从而确保药物在整个胃肠道内(包括结肠)的均恒释放和平稳的24小时血药浓度。但其可能存在以下缺点：由于处方中含有高粘度的聚氧乙烯作为缓释的凝胶材料，药物从片剂中的释放速度主要受聚氧乙烯的水化和溶蚀速度的影响，体外释放度实验显示，不同的溶出转桨速度，该制剂的释放速度差异较大；因此，在人体胃肠道内，胃肠蠕动强度可能会对该制剂的释放速度产生较大影响，从而使该制剂人体药动学特征具有较大的变异性。

专利US2005100602和US2005100603中曾经提到了采用聚氧乙烯做为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片。但其存在以下问题：(1)具有约2小时的时滞，致使药物在服用后不能迅速起效；(2)采用的主要辅料聚氧乙烯是一种热稳定性较差，玻璃转变温度低(62～67℃)的高分子聚合物，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题：①制粒过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；②片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响；③高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度。

本发明提供了一种采用聚维酮作为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片。本发明制得的控释片具有较短的时滞(约为1小时)，并且在模拟胃肠道介质中，显示其释放特征极少或不受食物效应的影响；Beagle犬实验结果也显示，本发明制剂的食物效应十分微弱。由于聚维酮良好的热稳定性，玻璃转变温度高(175℃)，故不存在采用聚氧乙烯作为片芯辅料所存在的问题；而且本发明提供的处方可压性良好，适于高速压片，且价格较低，具有更为广阔的工业生产前景。

综上所述，将盐酸坦洛新制成一日一次的双层渗透泵控释制剂，可避免药物释放受胃肠蠕动、pH值和食物等因素的影响；而且，双层渗透泵控释片良好的零级释药特征还可使药物保持更平稳地血药浓度曲线，减少血药浓度波动，降低心血管副作用(如直立性低血压)的发生，极大地提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。本发明提供的处方工艺稳定成熟，具有广阔的工业生产前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸坦洛新的双层渗透泵控释片

本发明另一目的提供该渗透泵控释片的制备方法。

本发明提供了一种以渗透压为主要动力的盐酸坦洛新的双层渗透泵控释片。

本发明组分重量百分比如下：

盐酸坦洛新                            0～2％