[发明专利]增加胰岛素敏感性的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和药学领域，具体涉及一种增加胰岛素敏感性的方法和组合物。

背景技术

全世界糖尿病的人数目前已增加至1.7亿，预计至2030年这一数字将达到3.6亿，严重威胁人类健康。研究发现，胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)是II型糖尿病的主要病理特征，其原因是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。所以，通过增强胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性是一条有效的治疗II型糖尿病的途径。

目前，增强胰岛素敏感性的药物主要包括噻唑烷二酮类、胰高血糖素受体拮抗剂及双胍类降血糖药。噻唑烷二酮类是近年来发现的一类新型胰岛素增敏剂，代表药有曲格列酮(Troglitazone)，罗格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)。该类药物的作用靶点是核过氧化物酶-增殖体活化受体(PPARγ)。但此类药物在有效地降低血糖、增强胰岛素敏感性的同时，往往会诱发低血糖、体重增加和肝功能受损等副作用(Yki-H.Thiazolidinediones.N Eng J Med 2004 351：1106-1118)。胰高血糖素是由29个氨基酸组成的多肽，生理作用为促进肝糖元分解、异生和脂肪分解，其受体拮抗剂可阻断其上述作用，从而增强胰岛素敏感性(Oureshi SA等，A novel glucagonsreceptor antagonist inhibits glucagons-mediated biological effects.Diabetes 200453：3267-3473)。目前研究发现胰高血糖素受体拮抗剂主要为钒类化合物，但该类药物在骨骼、肾脏和肝脏易产生蓄积，并引起呕吐、脱水等不良反应。双胍类口服降血糖药主要有二甲双胍，苯乙双胍和丁双胍，其作用机理主要通过加强外围组织对胰岛素的敏感性，增加外围组织对葡萄糖的摄取，减少肝中糖原异生。乳酸性中毒是双胍类药物主要的潜在不良反应，苯乙双胍和丁双胍就是由于这种严重的不良反应而停止销售。

因此，本领域还需要寻找新的具有更高的生物安全性的提高胰岛素敏感性的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种SIRT1蛋白或其激动剂或上调剂的新用途。

在本发明的第一方面，提供一种SIRT1蛋白或其激动剂或上调剂的用途，其特征在于，用于制备提高胰岛素敏感性的组合物。

在本发明的另一优选例中，所述SIRT1蛋白或其激动剂或上调剂用于制备胰岛素抵抗情况下提高胰岛素敏感性的组合物。

在本发明的另一优选例中，所述的SIRT1蛋白或其激动剂或上调剂还用于制备抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B转录或表达的组合物。

在本发明的另一优选例中，所述组合物用于治疗胰岛素敏感性下降相关的疾病。

在本发明的另一优选例中，所述的胰岛素敏感性下降相关的疾病包括(但不限于)：胰岛素抵抗、2型糖尿病、高胰岛素血症、糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒。

在本发明的另一优选例中，所述的SIRT1蛋白的激动剂或上调剂选自：白藜芦醇或其类似物、紫铆因(Butein)、异甘草素(Isoliquiritigenin)、漆黄素(Fisetin)、或四羟反式芪(Piceatannol；3，4，3，5-羟基苯乙烯)。

在本发明的第二方面，提供一种筛选可用于提高胰岛素敏感性的潜在物质的方法，所述的方法包括：

将候选物质与表达SIRT1蛋白的体系接触，检测候选物质对SIRT1蛋白的影响；若所述候选物质可提高SIRT1蛋白的表达或促进SIRT1蛋白的活性，则表明该候选物质是可用于提高胰岛素敏感性的潜在物质。

在本发明的另一优选例中，所述方法还包括：观察体系中蛋白酪氨酸磷酸酶-1B的表达情况或活性，若蛋白酪氨酸磷酸酶-1B的表达或活性降低，则表明该候选物质是可用于提高胰岛素敏感性的潜在物质。

在本发明的另一优选例中，所述的体系选自：溶液体系、亚细胞体系、细胞体系、组织体系、器官体系、或动物体系。

在本发明的另一优选例中，所述的方法包括以下步骤：

(a)在测试组中，在可以表达或已经表达SIRT1蛋白的体系中添加候选物质，并检测SIRT1蛋白的表达情况或活性，并且，在对照组中，在不添加所述候选物质的、在可以表达或已经表达SIRT1蛋白的体系中，检测SIRT1蛋白的表达情况或活性，