[发明专利]维生素K2的合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及有机药物化学领域，具体而言，本发明涉及维生素K₂的合成方法。

背景技术

维生素K(Vitamin K)又名凝血维生素，维生素K₂是肝脏凝血形成的必需物质。维生素K₂主要用于治疗新生化时期和小婴儿消化道出血及颅内出血等，并可预防肝硬化进展为肝癌(JAMA，292：358-361，2004)，维生素K₂的作用越来越被人们重视，该化合物存在于自然界，也可以人工合成。

1958年，Isler等(Helv.Chim.Acta 41，786，1958)首先化学合成维生素K₂系列。

在众多的维生素K₂合成研究中，有2-溴-3-甲基-1，4-二甲氧基萘主环上，进行格氏反应和聚异戊烯基偶联(①SynderC D，J.Am.Chem.Soc.，13(7)：8046-8054，1974；②Chanard B L，J.Org.Chem，45(3)：378-384，1980；③Syper L.Tetrahedron，36(1)：123-129，1979)其中间体2-溴-3-甲基-1，4-甲氧基萘是以2-甲基萘醌为原料，经溴代，还原，甲氧基化，由此产生了一个偶联侧链，但多一步去甲基的反应，对产品质量及收率产生不利影响。

1994年Hamamura等(U.S.Pat 5,412,124；5,476,995)；提出了甲萘醌-环戊二烯加合合成维生素的方法，收率较高，但工艺还是比较复杂，要经过D-A加成和逆D-A反应。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种用维生素K₃(即甲萘醌，menadione)和植物醇的卤化物，在过渡金属元素的存在下进行缩合反应的维生素K₂的合成方法。

此前，以3-溴代-2-甲基萘醌为异戊二烯或n个异戊二烯链单元(n＝1～10)，逐个异戊二烯单元进行加成来合成VK₂₍₂₀₎或VK₂₍₄₅₎，理论上可行，但实际操作时工艺繁杂，有分离困难和收率低等缺陷，而使之工业化成为不可能。

本发明经过反复研究，克服了上述的缺陷，提供了一种反应过程简单可行，纯度好，收率高的制造方法。

本发明以下列方程式表示，甲基萘醌，即2-甲基-1，4-萘醌，和植物醇的卤化物进行缩合，是在金属催化剂存在下，而且无需氧化还原过程，而直接制备VK₂的方法。

其中X是氯，溴等卤素，n＝1～10整数

生成物：n＝2时，是维生素K₂₍₁₀₎，即MK2

n＝4时，是维生素K₂₍₂₀₎，即MK4

n＝9时，时维生素K₂₍₄₅₎，即MK9

特别要提到的是，以前未见用此方法合成VK₂₍₄₅₎，即MK9。而且本发明使用的原料茄尼醇，是以废弃烟叶中提取的，在市场上有供应。茄尼醇由西安浩天生物技术有限公司提供。

本发明一般而言，首先加入溶剂，充入惰性气体，因为VK₃易氧化，使之有一个无氧环境；然后尽快加入VK₃，金属粉末，再加入植物醇的卤化物，于40-90℃搅拌加热回流2-10小时，反应结束，进行分离处理。

本发明的起始原料是维生素K₃，侧链的中间体是植物醇的卤化物：植物醇氯，植物醇溴，香叶基氯，香叶基溴，香叶基香叶基氯，香叶基香叶基溴，茄尼基氯，茄尼基溴，癸醇氯化物，癸醇溴化物，但不局限于上述植物醇的卤代物。

使用的溶剂是：无水四氢呋喃，异丙醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，特别是无水四氢呋喃为优选。

作为金属催化剂，可以是铁，钴，铜，锌，锡等过渡元素。其中锌为优选。金属材料可以粉末，粒状，片状，特别是粉末状的为优选。

本发明以先前的合成VK₂方法比较，不必进行氧化还原反应，也不必进行D-A加成和逆D-A反应；由VK₃加植物醇卤化物一步合成法，产物纯度好，收率高，极其有利于工业化生产。