[发明专利]一种抗食管癌血管内皮细胞的单克隆抗体

说明书

技术领域

本发明涉及一种可与人癌组织内的血管内皮细胞结合的抗体及其生产的杂交瘤细胞系，以及该抗体在治疗癌症及其转移中的应用。具体而言，本发明提供了一种可与人食管癌组织的血管内皮细胞天然膜抗原及由人食管癌组织的血管内皮细胞分泌到细胞基质中的天然抗原结合的单克隆抗体，及其在制备可用于治疗人食管癌及其转移的药剂中的应用。

发明背景

食管癌是人类常见肿瘤之一，发病率高、死亡率高，目前食管癌的五年死亡率仍然在90％以上，严重威胁着人类的生命健康。食管癌死亡率高的重要的原因是食管癌手术治疗效果差，术后复发转移率高(可达80-90％)，食管癌对放疗、化疗均不敏感，目前也无其他任何有效的治疗食管癌的药物和手段。因此发展新的抗食管癌的药物，有效地治疗、延缓食管癌演进和转移，对于提高食管癌的疗效，提高5年生存率及降低死亡率具有重大意义。

目前临床上治疗肿瘤的所有手段均不能有效的治疗肿瘤及其转移。普通的化疗药物对肿瘤的杀伤效应有限，同时缺乏靶向性，毒副作用大；且当肿瘤再次复发时，复发的肿瘤细胞通常对化疗药物是耐受的，故此化疗药物治疗肿瘤及其转移的疗效并不理想，放射治疗肿瘤及其转移的效果也不显著。对于食管癌来说，术后放、化疗的作用尤为有限，难以起到提高5年生存率及降低死亡率的作用。目前在临床上尚未有能有效治疗食管癌及其转移的化疗药物和生物制品药物。

肿瘤的发生发展是一个复杂的多步骤、多阶段的过程，而新生肿瘤血管的生成是肿瘤细胞从一个临床前的细胞团进展为临床可见肿瘤的关键步骤，同时肿瘤的进一步的发展和转移都依赖于肿瘤血管的提供营养。与传统的针对肿瘤细胞的治疗策略相比，针对肿瘤血管的治疗策略有以下的一些优点：1由于人体正常组织中新生血管的形成明显低于肿瘤组织，因此该策略仅有很小的副作用，即使延长治疗周期，其副作用也相当有限；2由于肿瘤血管的形成与宿主正常的血管形成的生理机制类似，该策略较少产生耐药性；3由于每个肿瘤血管负责供应成百上千的肿瘤细胞的营养，因此以肿瘤血管为靶的治疗的措施可以产生相当高的抑肿瘤效应；4通过血液循环系统给药的方式，药物能直接的作用于肿瘤血管，能够有效地提高药物的利用效率。肿瘤新生血管是肿瘤组织周围的正常血管获循环的内皮前体细胞在肿瘤微环境的作用下，进入肿瘤组织并最终发育形成肿瘤血管。这一过程主要包括以下一些环节：内皮细胞的增殖、迁移、与细胞外基质的作用、向肿瘤内皮的分化、黏附及成管。抗肿瘤血管的治疗就是要通过抑制肿瘤血管形成的各个环节或直接的破坏业已形成的肿瘤血管，来达到治疗肿瘤的目的。

近十年来随着分子生物学的快速发展，在分子生物学和遗传学上对肿瘤新生血管形成的各个阶段发生的分子改变及作用机理进行了大量的研究，对其分子机理有了一定了解。如对肿瘤血管内皮细胞增殖的机理研究发现，各种促血管生长因子如VEGF、bFGF、PDGF等与内皮细胞表面的相应受体的作用启动了肿瘤血管内皮细胞的增殖。内皮细胞表达的各种粘附分子如整合素家族的Integrin αv、Integrin β3，纤连蛋白FN等等，与肿瘤细胞及基质的作用在内皮细胞迁移、粘附中发挥了重要的功能。再如肿瘤内皮细胞标志物类TEM1到TEM8等，均在肿瘤血管的形成中起到重要的作用。另外如孤儿受体Tie-2等均参与了肿瘤内皮细胞的形成肿瘤血管的过程。这些研究结果表明肿瘤血管形成的的分子机理十分复杂，参与的分子和基因相当多，而在这些分子和基因中如何参与肿瘤新生血管的形成，它们之间的相互作用及关系，目前尚有待研究。