[发明专利]一种甾体开环物的生产工艺方法

说明书

技术领域：

本发明涉及泼尼卡酯中间体的生产工艺方法。

背景技术：

泼尼卡酯(1)，化学名11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20二酮-1 7-(乙基碳酸酯)-21-丙酸酯，是德国Hoechst公司于1986年上市的一种不含卤素的供局部使用的强效肾上腺皮质激素类药物。文献U S4242334和StacheU，F ritschW，Rupp H等人报道(Arzneim-Forsch，1985，35，2，1753)利用泼尼松龙制备化合物3后通过冰醋酸制备4，再用丙酰氯或丙酸酐制备泼尼卡酯；其反应过程见图1。杨健等人报道(中国医药工业杂志，1999，30，11，490)在前两篇文献的基础上作了改进；在3的制备中，用四氢呋喃代二噁烷作溶剂。中间体4结晶较困难，他们将硅胶柱层析分离所得4溶液浓缩后加乙醚研磨得其结晶。这些文献中都提到的制备泼尼卡酯的关键在于17位形成乙基碳酸酯，但是由于采用化合物3进行酸开环时，由于酸可以从17或21位方向进攻，会得到化合物4也会得到化合物5，这两者结构类似、极性类似，后期分离极为困难，因而造成结果收率低。所以杨健等人采用硅胶柱层析分离化合物4，但是采用硅胶柱层析分离很难实现工业化生产。

图1

发明内容：

本发明针对现有技术存在的问题，提供一种新的化合物4生产工艺。以化合物3为原料，在水、六个碳原子以内的卤代烷、六个碳原子以内的酰胺、六个碳原子以内的醇、醚、酮、酯或其卤代物中的一种或几种的溶液中，在温度0℃～60℃条件下加入铝盐的水或酸溶液，得到化合物4。该工艺可使化合物4收率得到明显提高，同时减少了开环物中的杂质含量。

上述中的溶液为水、四个碳原子以内的酰胺、四个碳原子以内的醇、醚、酮中的一种或几种。优选为水、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙醚、甲醚、甲乙醚、四氢呋喃、1，4二氧六环、丙酮、异丁酮中的一种或几种，更优选为水、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种，特优选为水和甲醇的混合物。

上述中的铝盐的溶液为三氯化铝的水、盐酸、醋酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸溶液，优选为三氯化铝盐酸溶液。

上述中的反应温度为0℃～60℃，优选温度为10℃～40℃。

为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：以化合物3为原料，以甲醇和水作为溶媒，加入0.1％～3％的三氯化铝盐酸溶液，浓缩结晶，冷却，甩料，干燥，得到化合物4。

3：化合物3：11β，17α，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二乙基原碳酸酯

4：化合物4：17-乙基碳酸酯-11β，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮

本发明的优益效果可以通过下面的实验结果得到证实：