[发明专利]一种辅酶Q10乳剂及其冻干乳剂及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种辅酶Q₁₀乳剂及其冻干乳剂及制备方法。 

技术背景： 

辅酶Q₁₀(Co Q₁₀)的化学结构为2、3-二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二烯基苯醌(2，3-dimethoxy-5-methyl-6-decoprenyl benzoguinone)，它是一类与维生素有共同特征的脂溶性醌类化合物。 

早在70年代，国外对辅酶Q₁₀就开始了大量临床应用研究，发现其对心脏病、恶性肿瘤、高血压、脑血管障碍、坏血病、急性肝炎等疾病有极好的疗效，可作为肌体非特异性免疫增强剂、细胞代谢及细胞呼吸激活剂。目前辅酶Q₁₀上市制剂有注射剂和口服剂型如片、胶囊、胶丸等，已在临床得到广泛应用。 

研究表明，由于辅酶Q₁₀在水中的溶解度很低，药物口服吸收缓慢，健康人体口服辅酶Q₁₀后需要5～6hrs血浆中药物浓度才能达到峰值。同时由于辅酶Q₁₀具有高度亲脂性，经口服以后，药物10天内从粪便中排出的量约为口服剂量的62％，实际上口服吸收的药量仅占口服剂量的10～20％。(Lucker etal，Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.V4；K.Folkers andY.Yamamura，eds.，Elsevier/North-Holland BiomedicalPress，Amsterdam，143-151，1984) 

冠状动脉侧支移植手术后的病人应用辅酶Q₁₀改善其心肌缺血状况和保护心 脏功能时，口服辅酶Q₁₀很难在组织中达到理想的药物浓度，从而无法达到理想的治疗效果。此外，很多情况下必须采用注射形式给予辅酶Q₁₀对患者进行治疗，例如：心血管疾病的患者在发生急性心肌缺血、急性心肌梗死或胸疼时需要快速有效的治疗，口服辅酶Q₁₀很难满足临床治疗的要求；心肌病患者口服辅酶Q₁₀，由于药物吸收缓慢且吸收量不确定使得很难达到理想的疗效；对于婴儿、儿童、昏迷或严重创伤的患者而言，他们不能够按常规方式进行口服给药治疗，只能采用注射给药；此外，静脉注射给药由于其方便、剂量准确、可控性强、可以避免口服给药带来的胃肠道刺激，容易满足连续和间断式的给药方案。 

为实现辅酶Q₁₀临床注射给药的目的，现有技术中公开了一些技术方案。英国专利GB1112568报道将辅酶Q₁₀制备成混悬液；美国专利US4068003报道使用表面活性剂Nikkol HCO-60，芝麻油，聚乙二醇制备辅酶Q₁₀的乳剂；美国专利US4156718报道应用含有0.4％吐温20制备辅酶Q₁₀乳剂；美国专利US4824669报道将辅酶Q₁₀溶于油后再与上市的静脉注射用脂肪乳剂混合制备辅酶Q₁₀乳剂；中国专利CN1593392A报道了以表面活性剂吐温80来制备辅酶Q₁₀普通注射液的冻干粉针，以提高其稳定性，但表面活性剂用量仍然较大且冻干品重建时较难以复溶；中国专利CN1208052C报道将辅酶Q₁₀制备成固体形式的前体脂质体，以提高其稳定性。 

辅酶Q₁₀在水中溶解度小，难以直接制成注射剂使用，目前临床应用的辅酶Q₁₀注射液一般采用非水溶剂及较大量表面活性剂增溶，给药后可能导致过敏、溶血等不良反应，稀释及注射速度过快可能产生药物沉淀影响用药安全性。此外，辅酶Q₁₀对光敏感，加工及贮存过程中制剂质量不够稳定，产品临床应用受到限制。 

乳剂型注射剂由于其自身的诸多优点使其成为近年来药物制剂领域的新热点。将难溶性不稳定性药物包封于脂质载体中形成乳剂，可以有效减少药物在水、空气和光照等不利因素中的暴露，从而提高药物的稳定性。注射用乳剂粒径一般控制在100～1000nm范围内，可以安全有效的应用于人体注射给药。将乳剂制备成冻干乳，能进一步改善辅酶Q₁₀的物理化学稳定性，为临床应用提供一种新型药物组合物。 

发明内容：