[发明专利]含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐和阿托伐他汀(atorvastatin)或其药学上可接受的盐的组合物，以及用这种组合物治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化、合并性高血压和高血脂症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。

背景技术

冠状动脉疾病(CAD)是发达世界中死亡率上升的主要原因。通常，CAD患者有若干种伴发病况，包括高血压、糖尿病和异常脂血症，这使产生不良结果的危险上升，并使治疗复杂化。

氨氯地平包括左旋氨氯地平和右旋氨氯地平。氨氯地平及其药学上可接受的盐是长效钙通道拮抗剂，对于治疗高血压和心绞痛是非常有效的。

左旋氨氯地平        右旋氨氯地平

辉瑞公司(Pfizer)发明了一种氨氯地平对映体的拆分方法(WO9525722)，由该方法得到的左旋氨氯地平的光学度和产率都非常高。上述方法的关键是同时应用二甲基亚砜(DMSO)及手性试剂酒石酸。

张喜田所公开的文献指出六氚代二甲基亚砜(DMSO-d6)是一种比DMSO还好的手性助剂(WO 01/60799A1)，由该方法得到的左旋氨氯地平的光学纯度可达100％，并且产率也相当高。

氨氯地平由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平等量组成，其中左旋氨氯地平是抗高血压和心绞痛的有效成分。另外，左旋氨氯地平也能更有效地被身体充分吸收，因为左旋氨氯地平盐比非左旋氨氯地平盐更易溶于水。

促血清脂质减少疗法也被证明在降低与CAD有关的发病率和死亡率方面非常有用。在众多HMG-CoA还原酶抑制剂当中，阿托伐他汀(atrovastatincalcium)(AT)据报道可非常有效地应用于促血清脂质减少疗法(Nawrocki JW，Weiss SR，Davidson MH等，“一种新的HMG-CoA还原酶抑制剂-阿托伐他汀使原发性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇降低了25％到60％，《动脉硬化、血栓及血管生物学》1995；15：678-682，Bakker-Arkema RG，Davidson MH，Goldstein RJ等)。在涉及稳定的和晚期的CAD患者的最新临床研究中，与血管成形术加常规医疗护理相比，用阿托伐他汀进行攻击性降低脂质的治疗方法显著延迟了第一次局部缺血发病的时间并将心血管发病的总发生率减少了36％(Pitt B，Waters D，Brown WV等，“攻击性降低这种治疗与血管成形术结合用于稳定的冠状动脉疾病”《新英格兰医学杂志》1999；341：70-76)。此外，AT的羟基化代谢物已表明在脂蛋白制剂中显示出抗氧化剂作用(Aviram M，Rosenblat M，Bisgaier CL，Newton RS.，“阿托伐他汀和吉非贝齐的代谢物而不是母体药物是对抗脂蛋白氧化的强抗氧化剂”，《动脉粥样硬化》1998；138：271-280)。

高血压通常与高脂血症共存，他们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏发作的主要危险因素。已有文献报道用于治疗与动脉和心脏病相关的多个病理学过程的联合治疗方法。

Kramsch等人在《人类高血压杂志》(Journal of Human Hypertension)，1995(Suppl.1)，53-59上公开了钙通道阻断剂(包括氨氯地平)用于治疗动脉粥样硬化方面的作用。该文献还指出可以联合使用氨氯地平与降脂药治疗动脉粥样硬化(有效人体试验表明，钙通道阻断剂可以有效地影响早期动脉粥样硬化损害的治疗，美国专利4,681,892公开了诸如阿托伐他汀的某些抑胃酸氨酶是降血脂药，并被用于治疗动脉粥样硬化)。

1993年美国Sepracor公司发表的专利文献证明：左旋氨氯地平可以避免氨氯地平引起的头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等副作用(Young，J.，W.，Methodsand Compositions for Treating Hypertension，angina and Other Disorders UsingOptically Pure(-)Amlodipine.WO93/10779)，从而证明了氨氯地平的副作用来自右旋体。临床证据表明左旋氨氯地平抗高血压的药效远优于氨氯地平，前者半量可与后者全量有相同的降压疗效。