[发明专利]阿立哌唑滴丸剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗精神病类药物阿立哌唑(Aripiprazole)的一种优异的口服固体制剂及其制备方法，特别涉及阿立哌唑滴丸剂及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑是一种新的非典型的抗精神病药，是多晶型的难溶性药物，有A、B、C、D、E、F、G、I和II共9种晶型，美国FDA批准上市的阿立哌唑片为I晶型产品。

对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些物理性质(如熔点、溶解度)可能不同，稳定性亦不同(不稳定性型和亚稳态型最终都会转变成稳定型，此种转变可能很快也可能漫长)，另外也可能涉及化学稳定性的不同。

在制备阿立哌唑常规固体制剂的过程中，粉碎、颗粒制作和压片等步骤都可能引起阿立哌唑晶型发生转化，可通过差热分析的实验来辨别。对于难溶性药物阿立哌唑的固体口服制剂而言，不同晶型会影响溶出特性，从而影响药物体内的吸收。

发明内容

本发明提供了一种阿立哌唑滴丸剂，以阿立哌唑为原料，与有机溶剂、增溶剂和作为基质的载体一起制备而成。本发明还提供了一种阿立哌唑滴丸剂的制备方法，其包括使用了具有增溶和固体分散作用的增溶剂，将阿立哌唑完全溶解在有机溶剂和增溶剂的混合物中，挥干或部分挥干有机溶剂后，与作为基质的载体制备成滴丸剂。

一般言之，对固体药物原料和制剂，应考虑晶型问题。不同晶型的同一药物的理化性质、稳定性和生物利用度均有所不同。在制备阿立哌唑片过程中，粉碎、颗粒制作和压片等步骤会使阿立哌唑晶型内部能量发生变化，直接造成晶体结构的改变，因而可能导致晶型的性质变化或转型，即由活性成分晶型I转化为其它晶型，使有效晶型发生转型而影响药品质量。阿立哌唑片在制备过程中晶型的转化情况可由差热分析法进行辨别，如附图1、附图2，可以看到在阿立哌唑片的图谱中，阿立哌唑的晶型已有部分发生转化。室温放置6个月的阿立哌唑片的差热分析图谱见附图3，可以看到在储存过程中，阿立哌唑的晶型也发生了变化。

滴丸(dropping pill)是用滴制法制成的丸剂，是固体或液体药物与基质混匀加热溶化后，滴人不相混溶的冷却液中，收缩冷凝成丸的一种剂型。将阿立哌唑制备成滴丸剂，可避免粉碎、颗粒制作和压片等步骤对其晶型的影响，保证药物晶型的稳定性。如采用常规技术制备阿立哌唑滴丸剂，即将阿立哌唑与基质混合后制成滴丸剂，因为阿立哌唑仍以结晶体形式分散于基质中，所以在储存过程中阿立哌唑的晶型仍然会发生转化。

本发明涉及的阿立哌唑制备方法，利用固体分散体技术，使阿立哌唑分散在有机溶剂和增溶剂的混合溶液中，挥干全部或部分有机溶剂后，与作为基质的载体制备成滴丸剂。由于阿立哌唑以非晶型状态分散在增溶剂和基质的混合物中，提高了阿立哌唑滴丸剂在储存过程中的稳定性。采用本发明涉及的方法制备的阿立哌唑滴丸剂的差热分析图谱见附图4，可以看到阿立哌唑的特征吸收峰已消失，而且室温放置6个月后，未产生新的晶体吸收峰，见附图5。所以，本发明涉及的制备方法解决了阿立哌唑固体制剂在制备和储存过程中主成分晶型容易发生转化的难题。由于无晶格束缚，自由能大，更有利于阿立哌唑滴丸剂中的药物在体内的快速溶出，生物利用度相应提高。

本发明的目的，主要在于解决了阿立哌唑常规固体制剂在制备、储存过程中活性成分晶型易发生变化的难题，提高了活性成分的稳定性，保证了药品质量和疗效。而且通过滴丸制剂中增溶剂和基质的固体分散作用和对药物润湿性、抑晶性，改善了阿立哌唑固体制剂的溶出速度，从而提高了生物利用度，见下表。

阿立哌唑制剂溶出度表

下文将讨论阿立哌唑滴丸剂的制备方法。

1.取有机溶剂，预热至近沸点处，升高温度会加速阿立哌唑的溶解。

2.加入药用辅料，使之与溶剂混合均匀，利用其亲水亲脂性可使阿立哌唑完全溶解。由于使用的有机溶剂和辅料不同，二者与阿立哌唑的用量比例也有所不同。本步骤的目的在于将阿立哌唑完全溶解于有机溶剂和增溶剂的混合溶液中，从而使阿立哌唑以固体分散体的形式存在于滴丸剂中。

3.挥干或部分挥干有机溶剂，这样阿立哌唑均匀分散在增溶剂中。

4.在上述混合溶液中加入可作为载体的基质，搅拌使完全溶解，如有必要可继续挥干有机溶剂。当然可通过升高溶液加快溶解速度，但为了保证阿立哌唑的稳定，温度不宜超过90℃。在搅拌溶解的过程中，混合物可能中会出现气泡，可通过继续加热使气泡上升、破裂而得以解决。