[发明专利]一类杂环并吗啡喃类化合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类芳香或脂肪类杂环稠和的吗啡喃化合物，合成方法及其作为阿片受体激动剂或拮抗剂，治疗药物滥用和与药物滥用相关的大脑功能紊乱性疾病，以及作为新型镇痛剂等用途。

背景技术

药物滥用是一个直接危害人体健康，破坏家庭团结的严重社会和经济问题。它是一种由于长期过度服用兴奋性物质如可卡因，海洛因等所引起的一种中枢神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病。其特点表现为病程缓慢、复发性高，并伴有明显的心理、智力和行为障碍等诸多方面问题[Crome，HB.Drug Alcohol Depend.1999，55：247-263；NIDA(2000)：Epidemiologic Trends in Drug Abuse，NIH Publication No.00-4739A.National Institute on Drug Abuse，99]。近年来，随着神经生物学、神经药理学、分子生物学、分子遗传学、脑成像技术等的发展，人类对药物滥用、依赖和成瘾问题有了更深入的认识，也为其治疗提出了新的理论与方法。由于大多数毒品和兴奋剂都是通过影响多巴胺受体或载体-这一中间枢纽而发挥作用的，因此最初的药物滥用的治疗研究主要集中在发展多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists)或者多巴胺载体抑制剂(dopaminetransporter reuptake inhibitors)。但是，临床或前临床研究显示，这些药物均具有很强的身体依赖性，药物耐受性和成瘾性，不适宜作为药物滥用的有效治疗手段[Mendelson J，Mello N，N.Engl.J.Med.1996，334：965-972；Rawson RA，Obert JL，McCann MJ，Castro FG，Ling W.J.Subst.Abuse，1991，3：457-491；Tutton CS，Crayton JW，J.Addict.Dis.1993，12：109-127]。因此，开发作用于神经系统其它递质药物(如乙酰胆碱系统，5-羟色胺系统，去甲肾上腺素系统，谷氨酸系统，阿片系统等)从而间接地影响和调节多巴胺系统的性质和功能已经成为药物滥用治疗的最新发展方向之一。

阿片受体，尤其是Kappa亚型受体激动剂是目前研究治疗药物滥用的热点之一[Archer S，Glick SD，Bidlack J，Neurochem.Res.1996，21：1369-1373；Maisonneuve IM，Archer S，Glick SD，Neuroscience Letters，1994，181：57-60]。由于在大脑的NA(nucleus accumbens)部位，多巴胺受体和Kappa受体的含量很高，两者互邻，互存并相互影响[Hokfelt T，VincentSR，In：Central and Peripheral Endorphins：Basic and Clinical Aspects；Muller EE，Genazzani AR，Eds.Raven Press：New York，1984；pp1-16]。越来越多的证据表明，Kappa受体激动剂或拮抗剂可以调节相邻的多巴胺神经元的功能并改变可卡因等兴奋剂在大脑内的神经化学性质和行为效果[Donzanti BA，Althaus JS，Payson MM，VonVoigtlander PF，Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1992，78：193-210；Spanagel R，Herz A，Shippenberg TS，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89：2046-2050]。动物研究表明，Kappa受体激动剂可以降低实验动物对兴奋剂的识别能力及明锐性，抑制或降低可卡因引起的功能亢进，立体行为和位置优先，从而降低可卡因的吸入[HeidbrederCA，Babovic-Vuksanovic D，Shoaib M and Shippenberg T，J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，275：150-163；Shippenberg TS，LeFevour A，Heidbreder CH，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，276：545-554；Suzuki T，Shiozaki Y，MasukawaY，Misawa M，Nagase H，Jap.J.Pharmacol.1992，58：435-442]。然而，Kappa受体是如何发挥其对多巴胺系统的影响以及通过何种途径，现在还知之甚少。因此，发展一种Kappa受体化学探针，观察和监测Kappa受体在大脑内的生理和神经化学行为，将有利于弄清这一受体的生物功能及其与多巴胺系统的相互作用机制，从而为开发新型的，有效的药物滥用以及与之相关的神经和心理疾病的治疗手段提供有价值的信息。同时，阿片类物质也是临床上使用重要镇痛药物，在激烈疼痛治疗方面具有不可替代的作用。但由于这类药物的耐受和依赖副作用大大限制了它的应用。κ-阿片受体激动剂也具有强大的镇痛作用，但成瘾性低，因此，研究开发低成瘾性新型阿片类镇痛药物具有重大的临床意义。