[发明专利]4－三氟甲基苯肼盐酸盐的工业化合成方法

说明书

技术领域：

本发明特别涉及一种芳香肼盐酸盐合成的制备方法，特别涉及4-三氟甲基苯肼盐酸盐的工业化制备方法。

背景技术：

4-三氟甲基苯肼是较为重要的常用药物中间体，但是到目前为止并没有有效的制备这一产品的工业合成方法。

对于4-三氟甲基苯肼的制备，文献报道的有代表性的方法有三种。

方法一：以4-三氟甲基氯苯为起始原料，在高压釜中与水合肼在180℃和0.4MPa下反应生成4-三氟甲基苯肼(Ref：US6410737)。如下所示：

文献合成路线1：

这条合成路线不适用于工业规模批量生产，这是因为：

1.反应过程需要高温高压，在工业生产中危险系数较高。

2.该反应虽然选择性较好，但所需时间比较长，文献报道当反应进行6小时终止反应时，收率和转化率仅为20％～30％。

方法二，以4-三氟甲基苯胺为原料，通过用亚硝酸钠和NH₄OH/SO₂得到4-三氟甲基苯肼(Ref：Tetrahedron.1960，67-72)。如下所示：

文献合成路线2：

这条合成路线不适用于工业规模批量生产，这是因为：

1.使用酸性气体试剂，工厂操作中存在安全隐患。

2.反应收率较低，文献报道的收率仅有43％。

方法三，同样以4-三氟甲基苯胺为原料，依次用亚硝酸钠和二氯化锡/浓盐酸反应得到盐酸盐形式的4-三氟甲基苯肼(Journal of Organic Chemistry，1995，2411-2422)。

文献合成路线3：

这条合成路线中两步连续反应均在0～5℃操作，反应条件温和，对设备的要求不高，易于开发成为规模生产的工艺。但文献操作收率不高，仅有67％。因此，优化工艺，提高产品收率就成为本发明需要解决的关键问题。

发明内容：

本发明的目的是为了提供一种有效制备4-三氟甲基苯肼盐酸盐的工业化生产方法，这种生产工艺具有反应条件温和、反应时间较短的特点，适合规模化工业生产；本发明对反应的后处理工艺做了较大改良，将原文献中的热水重结晶提纯工艺改进为先后使用过滤母液以及浓盐酸洗涤的方法，在保证产品纯度达到98％以上的基础上，将产率由文献的67％提高到75％以上，降低了单位产品的生产成本。本发明的技术方案已通过生产验证。

本发明的技术方案：

以4-三氟甲基苯胺为原料，以“一锅煮”连续反应，重氮化、还原两步反应连续操作，在盐酸水溶液中经亚硝酸钠重氮化反应制得重氮盐酸盐，继而用还原剂氯化亚锡盐酸溶液进行还原反应，再过滤、洗涤得到4-三氟甲基苯肼盐酸盐。

第一步重氮化反应的反应温度为0-10℃，重氮化试剂亚硝酸钠水溶液需单独配制，并且在添加之前冷却至0-5℃，亚硝酸钠加料形式为滴加，即将亚硝酸钠水溶液缓慢滴加到4-三氟甲基苯胺的盐酸溶液的加料方式，第二步还原反应的还原反应温度为0-10℃，还原试剂氯化亚锡盐酸溶液需单独配制，并且在滴加之前冷却至0-10℃，配制还原试剂氯化亚锡盐酸溶液时，使用浓盐酸，氯化亚锡盐酸溶液的加料形式为滴加的方式，加料速度控制以反应液温度为0-5℃，过滤后4-三氟甲基苯肼盐酸盐的纯化方式为用浓盐酸洗涤除杂质，原料投料比4-三氟甲基苯胺∶亚硝酸钠∶氯化亚锡的重量比为1∶1.05∶4.3。

本发明的具体合成工艺路线如下：

本发明的有益效果：本发明提供的制备工艺选择合理、整体收率较高，在保证产品纯度达到98％以上的基础上，将产率提高到75％以上，工艺流程易于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。

具体实施方式：

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。

实施例1

4-三氟甲基苯肼盐酸盐的合成