[发明专利]含有聚乙烯吡咯烷酮的虎杖苷药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含聚乙烯吡咯烷酮的高浓度虎杖苷的药物组合物，本发明还涉及含有所述药物组合物的注射制剂。

背景技术

1963年，野村进他从植物虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)分离获得虎杖苷(polydatin)，其后发现虎杖苷还存在于库叶云杉，葡萄，花生等植物。虎杖苷的化学名称为3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙(C₂₀H₂₂O₈)，为反式二苯己烯类化合物，其结构如下所示。

基础药理学研究表明，虎杖苷作为药用成分，具有改善微循环、降血脂、抗肿瘤等生理活性，但虎杖苷在纯水或生理盐水溶液中的溶解度有限，室温下，其在纯水及生理盐水中的饱和浓度约为0.25mg/ml，而根据中国专利申请CN1709269A，按现有药理学研究资料以及常规临床注射剂规格推算，注射用虎杖苷制剂中，给药溶液中所含虎杖浓度应当不低于5.6mg/ml。此值与虎杖苷的水溶性差异巨大。寻找一种适合的助溶剂和增溶剂以提高虎杖苷的水溶性，对于虎杖苷的临床应用价值具有重要的作用。

调节pH值、加热、添加表面活性剂等，都可以提高虎杖苷在纯水或生理盐水中的溶解度，但在临床的实际应用中，这些方法的运用都有限。例如虎杖苷在pH12以上的纯水中，其溶解度达到3mg/ml，而注射液的pH值一般规定在4.0～9.0范围内；加热溶解的方法不适宜合成药制剂的制备；添加表面活性剂(吐温80)制备较高浓度的虎杖苷注射用溶液因为无法冷藏保存而使储存药物存在困难。如中国专利申请CN 1709269A所述，在临床制剂允许的范围内，通过调节pH值、添加吐温类的表面活性剂等常规制剂方法难以获得理想的临床用虎杖苷注射液的制剂方案。

高分子材料是近年来常用的药物制剂辅料，它可以提高药物的渗透性、成膜性、粘着性、润湿性、溶解性、水膨化性和增粘性等等，常用的有淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、明胶、交联聚丙烯酸/钠、聚丙烯酸钠、交联聚乙吡咯烷酮聚维酮、聚维酮、聚乙二醇等等，但不同的药物要根据自己的性质选择不同的高分子材料及其用量。

聚维酮(PVP)是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)单体催化聚合生成的水溶性聚合物，其聚合形式如下所示

根据聚合程度的不同，PVP标号中的K值与聚合物的平均分子量有关，K后面的数字越大表明分子量越大。PVP K15的分子量约是8000g/mol，PVP K30的分子量约是50000g/mol，PVP K60的分子量约是400000g/mol，PVP K90的分子量约是1000000g/mol，不同K值PVP的性质存在差异，在相同浓度的PVP水溶液，其粘度按PVP K15＜PVP K30＜PVP K60＜PVP K90的顺序增加。PVP易溶于水，而其化学性质稳定，基本上呈惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。由于PVP极强的亲水性和水溶性而非常适合用作固体分散体载体，以提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含PVP的高浓度虎杖苷的药物组合物，使虎杖苷溶液的浓度可以达到临床用药的要求。

已知PVP能增加含有芳香基团有机物的溶解度，本发明通过实验考察不同K值的PVP对促进虎杖苷在水溶液中的溶解度的程度(见图1、2、3、4)，以及溶液的不同PH值对这种促溶作用的影响，首先提供一种把PVP作为增溶剂以提高虎杖苷溶解度，制备高浓度虎杖苷注射液的方法，所述聚乙烯吡咯烷酮为分子量介于PVP K12至PVP K32之间的聚乙烯吡咯烷酮，其PVP水或生理盐水的浓度在58.8mg/ml～176.5mg/ml的范围内。

从实验结果上发现，虎杖苷在10mg/ml～176.5mg/ml的PVP K15和PVPK30溶液中，随着PVP溶液浓度的增加，虎杖苷的溶解度也不断增加(见图1、2)。