[发明专利]一种氨力农中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-氰基-(3，4’-双吡啶)-6(H)-酮的制备方法，该类化合物是制备氨力农的重要中间体。氨力农可用做强心药。

背景技术

氨力农主要用于治疗各种原因引起的急慢性心力衰竭，对洋地黄、利尿药或血管扩张剂无效的顽固性心力衰竭有效，具有很有价值的药理性质。因此开发氨力农将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如下式所示：

氨力农

式(I)所示化合物为合成氨力农的重要中间体。在核心专利说明书US4004012中已经描述了该化合物的制备方法。

该方法通过4-甲基吡啶首先与DMF和POCl₃作用生成式(II)中间态化合物，再与氰乙酰胺反应，生成式(I)目标化合物的钠盐，经加水热溶，活性炭脱色以及醋酸调PH值，最后冷却分离得到(I)化合物。专利说明书GB2070008描述了的方法收率达到70％，但实际操作的收率只有50％左右，且反应后的处理分两部分进行，操作相当繁琐，不太符合工业化生产的要求。

基于氨力农的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强以及操作简单的氨力农重要中间体的制备方法。

本发明提供式(I)所示化合物的制备方法。包括以下步骤：

a)4-甲基吡啶首先与N，N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下反应，然后再与氰乙酰胺反应得到的式(I)所示化合物的钠盐体系直接用水稀释。

b)加热溶解式(I)所示化合物的钠盐、脱色处理；

c)冰醋酸调pH值至酸性，经冷却抽滤得目标产品。

本发明提供化合物(I)的制备方法，其中4-甲基吡啶向式(II)中间态转化中，4-甲基吡啶滴毕后的反应时间为1～2小时，优选1小时，然后再进行与氰乙酰胺的反应。

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中反应完毕后加水量为，以水的重量相对于4-甲基吡啶的重量计，比例为5∶1～10∶1，优选为8∶1。

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，所述脱色处理所用的吸附剂为硅藻土、硅胶、活性炭，优选活性炭。

本发明的特征是，反应的收率达到70％以上、可控性强、操作简单、产品的纯度高且成本较低。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1：

向2L三口瓶中加入DMF 550ml，控温小于25℃滴加三氯氧磷420.0g，然后滴加4-甲基吡啶85.0g。滴毕，继续反应1小时。冰浴下将反应液滴加入1.8L水中，用1.1L35％NaOH调pH至8。冷却，抽滤，得到棕黄色滤液转移至5L三口瓶中。回温到15～20℃，加入氰乙酰胺132.0g，滴加225mL35％NaOH。控温＜25℃继续反应2小时，析出大量黄色固体。加水并加热至55～60℃溶解固体，活性炭脱色，冰醋酸调至pH为6，冷却，抽滤，得米黄色固体，80℃鼓风干燥24小时，得到127.4g黄色固体，收率71.0％。

实施例2：

向2L三口瓶中加入DMF 550ml，控温小于25℃滴加三氯氧磷420.0g，然后滴加4-甲基吡啶85.0g。滴毕，继续反应2小时。冰浴下将反应液滴加入2.5L水中，用1.1L35％NaOH调pH至8。冷却，抽滤，得到棕黄色滤液转移至5L三口瓶中。回温到15～20℃，加入氰乙酰胺132.0g，滴加225mL35％NaOH。控温小于25℃继续反应2小时，析出大量黄色固体。加水并加热至55～60℃溶解固体，活性炭脱色，冰醋酸调至pH为6，冷却，抽滤，得米黄色固体，80℃鼓风干燥24小时，得到125.0g黄色固体，收率70.0％。