[发明专利]他米巴罗汀Ⅱ型结晶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药学和有机化学，特别是他米巴罗汀特定高纯度II型结晶的制备方法

背景技术

他米巴罗汀(tamibarotene)是由东京大学首藤教授发现并首次合成出来的维甲酸类化合物(Jpn J Cancer Res 79：473-483，1988；J MedChem 31：2182-2192，1988等)。1998年11月27日该药品由于对急性早幼粒细胞性白血病(急性前骨髓球性白血病)的可以预计的效能和效果而被指定为罕见疾病用药。2005年，该药在日本被批准上市。

他米巴罗汀为白色结晶性粉末，易溶于DMF，溶于甲醇、乙醇等，稍难溶于乙醚，难溶于乙晴，不溶于水。在各种缓冲溶液(pH3～7)中难溶或者根本不溶解。在他米巴罗汀研发早期，I型、II型以及I型和II型的混合结晶(以下称III型)的晶型结构已经得到了确认。I型结晶在193℃熔化(参见JP3001632B2)，通常不稳定，在物理作用下(例如撞击或加热)或者长时间放置后，容易变成II型或III型；II型结晶，在233℃熔化(参见JP2000264733)；III型结晶从乙酸乙酯/正己烷混合溶剂中精制而得，在205.5～206.5℃熔融(参见US703110，1984)。III型中的I型和II型的含量每次都不相同，没有固定的规律。

日本专利JP3001632B1中公开的在193℃熔融的结晶可以用甲醇与水的混合物作为重结晶溶剂来制备，尽管该晶型有可以使残留甲醇降到极低这样的特征，然而，在193℃熔融的结晶容易因物理冲击而使晶形转化，有极难以制备均一结晶这样的问题，不太适合于作为大量制备均一规格医药品的原料。在205.5～206.5℃熔融的III型结晶可以用乙酸乙酯与己烷的混合物作为重结晶溶剂来制备。对于该结晶来说，进一步的研究证明它是晶型II和晶型III的混合晶型，同时结晶中乙酸乙酯和正己烷的残留率分别为1200ppm和190ppm，有难以满足药典规定的残留溶剂基准值(乙酸乙酯：5000ppm以下；己烷：290ppm)这样的问题；与之相比，在233℃熔融的II型结晶体，不仅对物理冲击具有高稳定性，而且对热、温度、光等也是具有高稳定性的。在JP20002647(CN1449376)公开的制备方法中，在233℃熔融的结晶可以用乙醇与水的混合物作为重结晶溶剂来制备，缺点是难以制备得到高纯度的II型结晶。仍然需要用高温加热转化晶型的方法来得到纯的II型结晶，该方法也存在的明显缺陷，这就是加热转化晶型的温度很高，通常转化温度在180℃以上；而高温导致了产生降解。

发明内容

本发明涉及一种在差示扫描热分析中在233℃附近有单一吸热峰的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，该方法包括将任意晶型或无定型的他米巴罗汀固体用低级有机酸类或低级有机酸的水溶液结晶得到纯的他米巴罗汀II型结晶的步骤。

其中，所述的低级酸指的是含碳原子数小于6同时能够挥发并可用作结晶溶剂的低级有机酸类，优选为乙酸或甲酸，或它们的组合。

当选用的结晶溶剂为有机酸的水溶液时，酸与水两者的比例，可以是任意的，但一般限定在20∶80至98∶2，优选50∶50至90∶10内。

该方法进一步包括在减压下在100-140℃，优选120℃进行干燥以除去残留的低级有机酸。

另一方面，本发明涉及在差示扫描热分析中在233℃附近有单一吸热峰的他米巴罗汀II型结晶的制备方法，其特征在于不需经容易引起降解的180℃以上的高温转化过程，即可得到高纯度的II型结晶。

发明详述

本发明的内容是提供选择性制备他米巴罗汀的II型结晶体的方法，力求使用低毒性溶剂，得到含量高、溶剂残留低的在233℃熔融的II型结晶。