[发明专利]喹那普利拉的金属盐

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及S-2-[S-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸即喹那普利拉的金属盐及其水合物，及其制备方法和在制备治疗高血压的药物中的用途。

2、背景技术

高血压病是一种严重危害人类健康，影响生活质量的疾病。临床表现有头痛，头晕，头胀，颈部扳住感，耳鸣，眼花，健忘，失眠，烦闷，乏力，四肢麻木，心悸等。也是造成肢体瘫痪，心力衰竭，脑梗塞，脑出血，肾衰竭的重要原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，被称为“隐形杀手”。我国高血压患病率约为12％，现有患者超过1亿人，且以每年新增300万人的速度增长。高血压病正以较大的增幅快速增长，患病年龄出现低龄化的趋势，高血压的防治正在成为我国健康产业的重大任务。

喹那普利拉由美国Pfizer公司开发，1995年首先在德国上市，此后又在瑞士上市。喹那普利拉可抑制ACE，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，从而使血管紧张素II所介导的血管收缩作用明显减弱，降低动脉的血管阻力；同时还抑制醛固酮的合成，减少醛固酮所产生的水和钠潴留，使血压进一步下降，是一种安全、高效的降压药物。但因为水溶性和稳定性不好不够理想，给生产、储存、流通和临床应用带来极大的不便。

3、发明内容

本发明的目的是提供一种溶解性和稳定性更好的喹那普利拉的金属盐衍生物，并提供了它的制备方法和在制备用于治疗高血压的药物中的应用。

为了解决喹那普利拉水溶性和稳定性差的问题，本发明人经过大量的筛选工作，发现喹那普利拉的金属盐及其水合物能够大大提高其水溶性和稳定性，包括其与锂、钠、钾、钡、钙、镁、锌离子中的一种或任意两种结合形成的盐及其水合物，尤其是其钠盐、钾盐、钠钾盐及其水合物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种S-2-[S-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸即喹那普利拉的金属盐及其水合物，其中的金属离子为锂、钠、钾、钡、钙、镁、锌中的一种或任意两种。优选为钠盐、钾盐、钠钾盐，最优为钠盐。

本发明进一步要求保护上述喹那普利拉的金属盐的水合物，包括半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物等。本发明更进一步要求保护喹那普利拉钠的水合物，包括半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物等，尤其是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物，因其表现出更好的稳定性。

本发明的喹那普利拉金属盐的方法可参照药学上常规的方法进行，如喹那普利拉钠盐可通过下述方法制备：

取5.0g已精制的盐酸喹那普利，溶于二氧六环与水的混合溶剂中，搅拌，用NaOH调溶液，60℃反应。再加NaOH调溶液pH，继续搅拌至反应结束(可点板监测)。加活性炭，趁热过滤，滤液旋蒸后呈油状物，加已预热至沸的丙酮，用力摇振，油状物溶解，不溶物为NaCl，趁热过滤。将滤液置0～5℃环境中，出现大量白色固体，过滤，固体于真空干燥，得喹那普利拉钠盐，其化学名称为S-2-[S-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸二钠盐，反应式：

喹那普利拉钾盐可通过下述方法制备：

将喹那普利盐酸盐溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液中，水浴加热，搅拌。待固体溶解后缓慢滴加KOH溶液调pH，继续搅拌，将溶液减压蒸干，得固体。加少量丙酮溶解，过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，真空干燥得白色固体，喹那普利拉钾盐，其化学名称为S-2-[S-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸二钾盐，反应式：

本发明进一步要求保护喹那普利拉的金属盐及其水合物，尤其是喹那普利拉的钠盐、钾盐及其水合物在制备用于治疗高血压的药物中的应用。

本发明进一步要求保护包括喹那普利拉的金属盐及其水合物与其它降压药的药物组合物，用于制备治疗高血压的药物。这些降压药包括利尿降压药、钙拮抗药、β受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药及血管紧张素II受体阻断药，如双氢氯噻嗪、环戊氯噻嗪、氯噻酮、托拉塞米、吲哒帕胺、布美他尼、依普利酮，维拉帕米、尼索地平、地尔硫卓、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平，美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、比索洛尔、索他洛尔、艾司洛尔，卡托普利、贝那普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利，替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦等。