[发明专利]2,4－二取代氨基－6－取代－[1,3,5]三嗪或1,3－嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。

背景技术

自1981年在美国发现首例艾滋病AIDS(acquiredimmunodeficiency syndrome，获得性免疫缺陷病症)患者以来，艾滋病已在全球的180多个国家和地区快速蔓延。目前全球艾滋病患者和病毒携带者总数已达到4,200多万，这其中中国有近100万，在亚洲居第2位，在全球居第14位。而且近年来中国艾滋病病例数在以平均每年30～40％的速度快速增长，已经成为一个日益严峻的公共安全问题。

HIV病毒作为AIDS的病原体，其感染人体后在体内的复制过程需要整合酶(integrase，IN)的参与才能完成。IN能完成HIV双链DNA分子整合进入宿主染色体的过程。IN在体内具有3’切割的内切酶活性和链转移活性。IN先在HIV线形平端DNA的双链两端按3’-5’方向切割两个碱基，形成CA-OH-3’的凹端，在宿主细胞的DNA双链上切开一个5bp的缺口；然后HIV DNA双链的CA-OH-3’的凹端在IN的作用下与宿主细胞DNA链切口的5bp以磷酸二酯键的形式结合，形成整合中间体；再在细胞内某些酶的作用机制下去掉病毒DNA5’末端未配对的两个碱基，修复病毒及宿主细胞DNA链的缺口。

IN是由288个氨基酸组成的分子量32kD的蛋白质，它在结构上分为三个部分：N端区、核心区和C端区。N端区由1～50位氨基酸组成，是一个保守的HHCC锌指结构域，具有病毒DNA识别功能，此外还有促进IN四聚化和增强催化活性的功能。核心区由52～210位氨基酸组成，是IN催化最重要的部位。它包含三个酸性氨基酸残基(Asp64、Asp116和Glu152)，排列成DD35E型，是非常保守的结构，是内核酶和核苷转移酶的位点。该部位和一个或两个二价阳离子(Mg²⁺或Mn²⁺)结合对催化活性是必需的。C端区是IN中保守性最小的区域，由213～288位氨基酸组成。它包含核定位信号，能非特异性的结合DNA，还参与IN的多聚化。IN三个区的晶体结构及与各种抑制剂的复合物晶体结构都已得到，但是IN全长的晶体结构仍然没有解决。

由于IN在HIV病毒复制过程中起着不可缺少的重要作用，而且IN在人体细胞内没有IN的功能类似物，因而IN是AIDS治疗的理想靶标。寻找新的IN抑制剂，结合HIV逆转录酶和蛋白酶抑制剂联合用药，可以提高抗病毒活性、降低毒副作用和减少耐药性，是很有意义的治疗方案。

到目前为止发现的IN的抑制剂包括：DNA结合剂、寡核苷酸及核苷类似物、硫酸酯类似物、多肽和羟基取代的芳香化合物等。根据这些抑制剂跟IN的结合位点可以分为四类。

1核苷结合位点

最早用做IN抑制剂研究的核苷化合物是AZT及其衍生物AZTMP。AZT单磷酸、双磷酸和三磷酸均具有抗IN链转移活性。它们对IN的抑制是通过干扰IN与DNA的结合实现的。IN的K156、K159和K160是单核苷的结合位点，其中高度保守的K159是IN与DNA结合的关键。随后发现二核苷及异二核苷，还有寡核苷酸类化合物也有抑制IN的活性。

2金属离子结合位点

多羟基芳香化合物与IN的二价金属离子(Mg²⁺或Mn²⁺)螯合从而抑制IN的活性。这是具有IN抑制作用的化合物中被报道最多的，有木脂内酯类、香豆素单体或二聚体类、苯乙烯喹啉类和含邻苯二酚的螺环类蒽醌类等。这类化合物在体外测定中对IN有很好的抑制作用，但在细胞培养中毒性太大。

3LTR(长末端重复)DNA序列结合位点

这类抑制剂目前已经报道的有DNA双螺旋小沟结合剂(如纺锤霉素和偏端霉素)、DNA嵌入剂(如多柔比星)和拓扑异构酶抑制剂(如米多蒽醌)。

4其他位点

2000年默克公司发现了两种能遏制IN的二酮酸类抑制剂，这是目前为止唯一一类选择性作用于IN的抑制剂。这类化合物对整合反应的第二步有选择性抑制作用。除此之外其他的抑制剂都可能同时有多个作用位点。