[发明专利]左旋苯环壬酯作为神经保护剂的医药用途

说明书

技术领域

本发明提供具有神经保护作用的左旋苯环壬酯及其非毒性的药学上可用的盐、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及左旋苯环壬酯或苯环壬酯神经保护剂的用途。

背景技术

式I盐酸苯环壬酯(phencynonate hydrocloride，2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬酯盐酸盐]是一种选择性抗胆碱药物，临床用于防治晕车、晕船等各种运动病。中国专利CN1089838A和美国专利(US6028198)公开了盐酸苯环壬酯作为抗运动病(晕车、船、机等)药物的用途；中国专利CN97125424.9、英国专利(GB2297255)和西班牙专利ES 549796A公开了盐酸苯环壬酯的制备方法。中国专利公开号为CN 01104881.6申请了盐酸苯环壬酯治疗帕金森氏病/综合征的用途；中国专利公开号为CN 01104881.6申请了盐酸苯环壬酯治疗或缓解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的药物用途。

由结构I可以看出，苯环壬酯的分子结构中含有一个手性碳原子，具有一对光学异构体，目前临床应用的是消旋体形式。

手性分子的一对光学异构体在不存在外部手性影响时，具有完全相同的物理或化学性质，如熔点、溶解度、色谱保留时间、红外光谱和核磁共振谱等。但是，不同的光学异构体表现出相反的光学活性，它们能够使平面偏振光按顺时针方向(右旋)或逆时针方向旋转(左旋)。

可以用前缀D和L或R和S来表示光学异构体手性中心的绝对构型。也可以用前缀d和l或(+)和(-)来表示分子的旋光性质，如d-酒石酸或(+)-酒石酸表明该异构体是右旋的；而1-酒石酸或(-)-酒石酸表明该异构体是左旋的。

发明内容

本发明的目的是提供具有神经保护作用的左旋苯环壬酯及其非毒性的药学上可用的盐、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及左旋苯环壬酯或苯环壬酯神经保护剂的用途。

本发明意外发现，左旋苯环壬酯(结构Ia)具有拮抗NMDA所致的神经损伤的作用，可以用作神经保护剂。

本发明中的术语“可药用盐”可以是药用无机或有机盐。本发明式I中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。

本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。

本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。

给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。

另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。

左旋苯环壬酯可以通过用已知拆分试剂拆分消旋苯环壬酯或下列合成方法制备：以R扁桃酸为手性模板，利用扁桃酸分子中的羟基先与特戊醛进行醇醛缩和，形成的半缩醛分子中的羟基再与羧基进行分子内的缩合，立体选择性得到内酯产物IIa；然后，环戊酮与烯醇形式的IIa进行立体控制性的Michael加成反应，加成产物IIIa脱水、氢化、脱保护可方便地得到光学纯度99％以上的R-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIa)；后者甲酯化后，与9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]醇(VIII)进行酯交换反应即得目标化合物。具体合成路线如下：

具体实施方式

下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。