[发明专利]三肽砜和四肽砜

说明书

技术领域

本发明涉及三肽砜(tripeptide sulfone)和四肽砜(tetrapeptidesulfone)、含有其的药物组合物、其药物应用以及其制备。

背景技术

美国专利第5599903号；第5763570号；第5767086号；第5786336；和第5955432号；欧洲专利公开第0 645 397号；和PCT国际公开号WO 95/08563和WO 96/40205披露了是还原的谷胱甘肽(L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰甘氨酸)的类似物的多种三肽和四肽化合物，包括下面化学式的化合物[WO 95/08563]：

以及它们的C_1-10烷基或者链烯基或者C_7-12芳烷基酯、酰胺，以及混合的酯/酰胺，其中：

Z为S，O，或C；

n为1至3；

当Z为S或O且n为1时，X是可选包含1或2个不相邻的O，S，或N杂原子，未取代或者用卤素，-NO、-NO₂、-NR₂、-OR、或-SR(其中R为H或C_1-4烷基)单取代或者二取代的C_1-20烃基；当Z为S且n为2时，一个X是按上述定义，而另一个X是C_1-4烷基；以及

当Z为C且n为3时，一个X是按上述定义，而另两个X独立地是H或者C_1-4烷基；

YCO是γ-glu、β-asp、glu、asp、γ-glu-gly、β-asp-gly、glu-gly、asp-gly；以及

AA_c是通过肽键连接至该化合物其余部分的氨基酸。

这些化合物据称具有多种用途，包括作为用于表征谷胱甘肽S-转移酶(GST)同功酶、确定细胞和组织的GST补体(complement)的试剂，作为色谱亲合配体，粘合剂以及酶抑制剂；以及在治疗学上，用于增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的细胞毒性、提高骨髓中粒细胞-巨噬细胞(GM)祖细胞的产生、刺激骨髓的分化、减轻化疗剂的骨髓破坏效果、以及调节骨髓的造血作用。

TLK117，在那些专利和出版物中被确定为TER117，并不同地命名为γ-Glu-Cys(Bz)-苯基Gly、γE-C(Bz)-_G、γE-C(Bz)-PG、γE-C(苄基)-_G、和苄基PG，就是这些化合物中的一种。TLK117是具有以下化学式的化合物：

并且可以命名为L-γ-谷氨酰基-S-(苯甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸。TLK117抑制GST P1-1的IC₅₀大约为400nM。TLK199，在那些专利和出版物中被确定为TER199，是TLK117的二乙酯；而TLK261和TLK262则分别是二甲酯和二异丙酯。

美国公开申请号2003/0100511和PCT国际公开号WO00/44366披露了以下化学式化合物的二酯的脂质制剂，包括脂质体制剂：

其中：

每个酯为1-25C；

YCO为γ-glu或者β-asp；

G^*是苯基甘氨酸；

Z是CH₂、O、或S；

以及X是6-8C的烷基、苄基或者萘基，或者其药用盐；或者以下化学式的化合物：

其中：

R₁和R₂独立地选自直链或支链的烷基基团(1-25C)、环烷基基团(6-25C)、取代的烷基基团(2-25C)、杂环基(6-20C)、醚或聚醚(3-25C)，或者其中R₁-R₂(2-20C)一起形成具有该化学式的大环；以及R₃是6-8C的烷基、苄基、或萘基，或者其药用盐。

Townsend等人的Mol.Cancer Ther.，1(12)，1089-1095(2002)披露了以下化学式的化合物：

“乙烯基砜”，是canfosfamide的GST-介导裂解的两个产物之一，canfosfamide是以下化学式的GST-活化的抗癌剂，

其披露在美国专利第5556942号和PCT国际公开号WO 95/09866中，在那里其被称为TER 286。