[发明专利]无定形他克莫司及其制剂

说明书

                        发明领域

[0001]本发明涉及游离药物颗粒形式的无定形他克莫司、制备无定形他克莫司的新方法和含无定形他克莫司的片剂。

                        相关申请

[0002]本申请要求分别于2005年1月5日和2005年8月3日提交的美国临时申请序号60/641,868和60/705,681的权益，其内容通过引用而整体结合到本文中。

                        发明背景

[0003]大环内酯类是具有一个或多个脱氧糖为取代基的多元内酯环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素是具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯类。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也是大环内酯类。

[0004]他克莫司(FK 506)是大环内酯类抗生素，也是免疫抑制剂，由筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)制备。其化学名为3S-[3R^*[E(1S^*，3S^*，4S^*)]，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙稀基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环二十三因(cyclotricosine)-1，7，20，21(4H，23H)-四酮一水合物，其化学式为：

他克莫司(C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O)

MW：822.05

[0005]他克莫司具有比环孢菌素更有效的选择性抑制T-淋巴细胞的作用。

[0006]本发明涉及他克莫司的固态物理性质。可通过控制获得固体形式的他克莫司的条件，来影响这些性质。固态物理性质包括例如已粉碎固体的流动性。在加工成药物产品期间，流动性会使原料处理变的容易。当粉状化合物的颗粒不容易互相流过时，制剂专家在开发片剂或胶囊剂时必须考虑该情况，这可能需要使用助流剂，例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。

[0007]药物化合物的另一种重要的固态性质是它在水性流体中的溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治疗结果，因为它赋予口服活性成分可到达患者血流的速率上限。在配制糖浆剂、酏剂和其它液体药剂中，也要考虑溶出速率。化合物的固态形式也可影响它的压缩行为和它的储存稳定性。

[0008]药用化合物新形式的发现提供了改善药物产品性能特征的新机会。它扩大了制剂科学家可用于设计，例如具有靶向释放特征或其它所期望特征的药物剂型的原料范围。本领域对其它形式的他克莫司和/或它们的制备方法存在需要。

                    发明概述

[0009]在一个实施方案中，本发明提供游离药物颗粒形式的无定形他克莫司。该无定形他克莫司优选含不超过约5％的晶型他克莫司，该晶型他克莫司的特征在于在约10.5、11.3和13.8±0.2度2θ有峰的粉末XRD。

[00010]在另一个实施方案中，本发明提供制备无定形他克莫司的方法，所述方法包括将他克莫司溶于有机极性溶剂，并除去所述有机极性溶剂。可重复该过程，产生无定形他克莫司。

[00011]在又另一个实施方案中，本发明提供药物制剂，该药物制剂含游离药物颗粒形式的无定形他克莫司和药学上可接受的赋形剂。

[00012]在一个实施方案中，本发明提供含无定形他克莫司的片剂。

[00013]在再一个实施方案中，本发明提供含无定形他克莫司的片剂，所述无定形他克莫司含不超过约5％的晶型他克莫司，其特征在于在约10.5、11.3和13.8±0.2度2θ有峰的粉末XRD。

[00014]在又另一个实施方案中，本发明提供治疗革兰氏阳性菌感染患者的方法，所述方法包括给予患者上述药物制剂的步骤。也提供为有需要的患者提供免疫抑制的方法，所述方法包括给予患者上述药物制剂的步骤。